Anticoagulant Therapy

Drug-class page (Shape E) — ยากลุ่ม anticoagulant ยับยั้ง coagulation cascade (secondary hemostasis) จึงจัดการกับ venous / stasis-driven thrombosis (red clot ที่ fibrin-rich) เป็นหลัก เช่น VTE, cardioembolic stroke จาก AF, mechanical valve — ต่างจาก antiplatelet ที่คุม arterial platelet-rich clot. อ้างอิงหลัก 2023 ESC/2024 ACC AF, 2024 ASH VTE, ISTH reversal guidance 2024. เชื่อมโยง: Antiplatelet Therapy, Fibrinolytic Therapy

1. 🧪 Pharmacodynamics (target in coagulation cascade)

จุดออกฤทธิ์ของ anticoagulant ทุกตัวคือ coagulation cascade ที่จบลงด้วยการเปลี่ยน prothrombin (II) → thrombin (IIa) แล้ว thrombin เปลี่ยน fibrinogen → fibrin เพื่อสาน clot ให้แข็งแรง ยาแต่ละกลุ่มบล็อกคนละ factor

1) Parenteral — Indirect (antithrombin-dependent)

• Unfractionated heparin (UFH) จับ antithrombin III (ATIII) แล้วเร่งการยับยั้งทั้ง thrombin (IIa) และ factor Xa พร้อมกัน (ต้องมีสายยาวพอคล้อง IIa) จึงมีผลกว้างและ monitor ด้วย aPTT; ข้อดีคือ half-life สั้นและ reverse ได้เร็ว
• LMWH (enoxaparin) สายสั้นกว่า จึงยับยั้ง Xa เป็นหลัก (anti-Xa) มากกว่า IIa ให้ผลคาดเดาได้ ไม่ต้อง monitor ทั่วไป (ยกเว้น renal/อ้วน/ตั้งครรภ์ → anti-Xa level)
• Fondaparinux เป็น synthetic pentasaccharide ยับยั้ง Xa เท่านั้น ผ่าน ATIII; เป็นตัวเลือกใน HIT เพราะไม่จับ PF4

2) Parenteral — Direct thrombin inhibitor (DTI)

Argatroban, Bivalirudin จับ thrombin โดยตรงไม่ผ่าน ATIII ใช้เด่นใน heparin-induced thrombocytopenia (HIT) (argatroban) และระหว่าง PCI (bivalirudin)

3) Oral — Vitamin K antagonist (VKA)

Warfarin ยับยั้งเอนไซม์ VKORC1 ทำให้ไม่สามารถ recycle vitamin K ไปกระตุ้น factor II, VII, IX, X และ protein C/S (ทั้งหมดเป็น vitamin K-dependent) ได้ ผลจึงค่อยเป็นค่อยไป (2–3 วัน) และมีช่วง transient hypercoagulable ช่วงแรกเพราะ protein C (half-life สั้น) ตกก่อน → เป็นเหตุของ warfarin skin necrosis และเหตุผลที่ต้อง bridge ด้วย heparin; monitor ด้วย INR

4) Oral — DOAC (direct)

• Direct thrombin inhibitor — Dabigatran จับ IIa โดยตรง (prodrug dabigatran etexilate); ขับทางไต ~80% จึงระวังใน renal impairment มากที่สุด
• Direct factor Xa inhibitor — Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (“-xaban”) จับ Xa โดยตรง; apixaban ขับทางไตน้อยสุด (~27%) จึงปลอดภัยสุดใน CKD ระยะท้าย

5) Emerging — Factor XI/XIa inhibitor

Asundexian, Milvexian, Abelacimab มุ่ง decouple thrombosis ออกจาก bleeding (factor XI จำเป็นต่อ thrombosis แต่ไม่ต่อ hemostasis ปกติมากนัก) — ยัง investigational; หมายเหตุ trial OCEANIC-AF (asundexian vs apixaban ใน AF) หยุดก่อนกำหนดปี 2023 เพราะ efficacy ด้อยกว่า apixaban ทำให้อนาคตใน AF ยังไม่ชัด

2. 🎯 Indications by Disease

Indication	ยาที่เลือก	หมายเหตุ / Guideline
AF — stroke prevention	DOAC เหนือ warfarin (ยกเว้นข้อห้าม)	Class 1 — 2023 ACC/AHA, 2024 ESC AF
Mechanical prosthetic valve	Warfarin เท่านั้น (DOAC ห้าม — RE-ALIGN)	ดู Arrhythmia (AF Anticoagulation, VT, AV Block, PVC & Inherited Syndromes)
Rheumatic MS + AF	Warfarin (INVICTUS: VKA เหนือ rivaroxaban)	DOAC ห้าม
VTE (DVT/PE) treatment	DOAC (apixaban/rivaroxaban เริ่มได้เลย ไม่ต้อง lead-in)	2024 ASH; LMWH lead-in สำหรับ dabigatran/edoxaban
Cancer-associated VTE	apixaban/edoxaban/rivaroxaban หรือ LMWH	ระวัง GI/GU bleeding กับ edoxaban/rivaroxaban
VTE ในหญิงตั้งครรภ์	LMWH (DOAC/warfarin ห้าม — ผ่านรก/teratogen)	warfarin embryopathy
HIT	Argatroban / fondaparinux / DOAC (ห้าม heparin ทุกชนิด)	ดู Thrombocytopenia & Bleeding Disorders
ACS ระหว่าง PCI	UFH หรือ bivalirudin	ดู STEMI (ST-Elevation Myocardial Infarction)

ACS-specific selection logic

ใน ACS ตัวเลือก parenteral anticoagulant ขึ้นกับ strategy (primary PCI vs fibrinolysis vs medically managed) และ reversibility ที่ต้องการ มากกว่า potency ดิบ — จุดร่วมคือทุกตัวออกฤทธิ์สั้นหลัง revascularization

STEMI — primary PCI

• UFH 70–100 U/kg IV bolus (target ACT 250–300) = first choice เพราะ titrate ง่าย, reverse ด้วย protamine ได้เต็มที่, half-life สั้น — เหมาะกับสถานการณ์ที่อาจต้องไป CABG ด่วน
• Bivalirudin 0.75 mg/kg IV bolus → 1.75 mg/kg/hr ต่อ high-dose infusion 2–4 ชม.หลัง PCI (Class IIa จาก BRIGHT-4) — เลือกเมื่อ HIT หรือ high bleeding risk เพราะลด major bleeding เทียบ UFH
• Enoxaparin 0.5 mg/kg IV bolus = ทางเลือก (IIa)
• 🔴 Fondaparinux เดี่ยวห้ามใน primary PCI (Class III) — ยับเฉพาะ Xa ไม่ยับ thrombin → catheter thrombosis; ถ้า pretreat มาต้องเติม UFH bolus ในห้อง cath

STEMI — fibrinolysis / pharmacoinvasive

• Enoxaparin = first-line adjunct (ExTRACT-TIMI 25): อายุ <75 → 30 mg IV bolus + 1 mg/kg SC q12h; อายุ ≥75 → ไม่ bolus, 0.75 mg/kg SC q12h; eGFR <30 → 1 mg/kg SC q24h
• ให้ต่อเนื่องตลอด hospital stay (≤8 วัน) หรือจน revascularize

NSTE-ACS — ตาม timing

• ไป cath ≤24 ชม. (invasive) → UFH เป็นหลัก (reversible + เสริมในห้อง cath ได้ทันที); enoxaparin เป็นทางเลือก
• Medically managed / conservative → fondaparinux 2.5 mg SC OD (OASIS-5: bleeding profile ดีที่สุด + ลด mortality เทียบ enoxaparin) — เมื่อถึง cath ต้องเติม UFH bolus กัน catheter thrombosis

Cross-over rule — อย่า cross UFH↔enoxaparin กลาง regimen เพิ่ม bleeding โดยไม่เพิ่มประโยชน์; เลือก anticoagulant ตัวเดียวต่อเนื่องตั้งแต่ต้น

Guideline conflict (medically managed NSTE-ACS): 2023 ESC วาง fondaparinux เป็น first choice ระหว่างรอ angiography; 2025 ACC/AHA ให้ enoxaparin หรือ fondaparinux เหนือ UFH ในกลุ่มนี้ — ต่างที่ ESC เน้น fondaparinux เดี่ยวชัดกว่า ทั้งสองฝั่งเลี่ยง UFH เดี่ยวใน medically managed แต่ยืนยัน UFH = ตัวหลักเมื่อ invasive ≤24 ชม.

3. ⚖️ Dosing

Parenteral

ยา	Dose	Monitor
UFH (VTE/ACS)	80 U/kg bolus → 18 U/kg/hr, ปรับตาม aPTT	aPTT (1.5–2.5×) หรือ anti-Xa
Enoxaparin (Rx)	1 mg/kg SC BID หรือ 1.5 mg/kg OD; CrCl <30 → 1 mg/kg OD	anti-Xa (เลือก)
Fondaparinux	5/7.5/10 mg SC OD ตามน้ำหนัก	— (avoid CrCl <30)
Argatroban	2 mcg/kg/min IV, ปรับตาม aPTT	aPTT

Oral

ยา	AF dose	VTE dose	ลด dose เมื่อ
Warfarin	ปรับตาม INR 2–3	INR 2–3	— (titrate)
Dabigatran	150 mg BID	150 mg BID (หลัง LMWH 5–10 วัน)	110 mg BID (สูงอายุ/เสี่ยง bleed); avoid CrCl <30
Rivaroxaban	20 mg OD (กับอาหาร)	15 mg BID ×21 วัน → 20 mg OD	15 mg OD ถ้า CrCl 15–50
Apixaban	5 mg BID	10 mg BID ×7 วัน → 5 mg BID	2.5 mg BID ถ้ามี ≥2 ใน 3: อายุ ≥80, ≤60 kg, Cr ≥1.5
Edoxaban	60 mg OD	60 mg OD (หลัง LMWH 5–10 วัน)	30 mg ถ้า CrCl 15–50/≤60kg; avoid ถ้า CrCl >95

Reversal (high-yield)

Anticoagulant	Reversal agent
Warfarin	Vitamin K (IV ช้าๆ) + 4F-PCC (bleeding รุนแรง) / FFP
UFH	Protamine sulfate (1 mg ต่อ heparin 100 U, reverse ~ทั้งหมด)
LMWH	Protamine (reverse บางส่วนเท่านั้น ~60%)
Dabigatran	Idarucizumab (specific, ครบถ้วน)
FXa inhibitor (apix/rivarox)	Andexanet alfa (specific; ANNEXA-I ได้ผลแต่ thromboembolic ~10%) / 4F-PCC off-label

🚨 STRICT AVOIDANCE / RED FLAGS

• DOAC ห้ามใน mechanical valve และ rheumatic MS + AF — RE-ALIGN (dabigatran) และ INVICTUS (rivaroxaban) แสดง harm; ใช้ warfarin เท่านั้น

• DOAC/warfarin ห้ามในหญิงตั้งครรภ์ — warfarin embryopathy, DOAC ผ่านรก; ใช้ LMWH

• ห้ามใช้ heparin ทุกชนิด (รวม LMWH) ใน HIT — ให้ non-heparin (argatroban/fondaparinux/DOAC)

• Apixaban อย่าลืมเกณฑ์ลด dose (2 ใน 3) — สั่ง 2.5 BID ผิดในคนที่ควรได้ 5 BID = under-anticoagulation เสี่ยง stroke

• ห้าม bridge warfarin โดยไม่ให้ heparin คลุมช่วงแรก ในผู้เสี่ยง — protein C ตกก่อน → skin necrosis / early hypercoagulability

4. ⚠️ Adverse Effects (with mechanism)

• Bleeding — ผลข้างเคียงหลักทุกตัว; ICH น้อยกว่าใน DOAC เทียบ warfarin
• HIT (heparin) — IgG ต่อ heparin-PF4 complex กระตุ้น platelet → paradoxical thrombosis + thrombocytopenia (nadir วัน 5–10)
• Warfarin skin necrosis — protein C (half-life สั้น) ตกก่อน factor อื่น → microthrombosis ช่วงแรก
• GI upset / dyspepsia (dabigatran) — จาก tartaric acid core
• GI bleeding สูงขึ้น (rivaroxaban, edoxaban 60, dabigatran 150) — เทียบ apixaban/warfarin
• Osteoporosis, teratogen (warfarin ระยะยาว/ตั้งครรภ์)

5. 🚨 Contraindications

• Active major bleeding / recent ICH — ห้ามทุกตัว
• DOAC — mechanical valve, rheumatic MS+AF, ตั้งครรภ์, severe hepatic (Child C), CrCl ต่ำกว่าเกณฑ์แต่ละตัว
• Heparin/LMWH — ประวัติ HIT
• Warfarin — ตั้งครรภ์ (ไตรมาส 1 และใกล้คลอด), non-adherence ต่อ INR monitoring

🇹🇭 Thai Availability

• Warfarin, Enoxaparin, UFH, Fondaparinux — มีในไทย ใช้แพร่หลาย (warfarin/heparin ใน NLEM)
• Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban — มีครบในไทย (บางตัวเบิกได้ตามเงื่อนไข NLEM จ(2))
• Idarucizumab — มีในไทย (รพ.ใหญ่)
• Andexanet alfa — การเข้าถึงจำกัด/ยังไม่แพร่หลายในไทย → มัก reverse FXa inhibitor ด้วย 4F-PCC แทน
• Argatroban, Bivalirudin — มีจำกัดเฉพาะศูนย์ใหญ่
• Factor XI inhibitors — ยังไม่มีจำหน่าย (investigational)

🎯 High-Yield Recall

• Anticoagulant = venous/cascade (red/fibrin clot); antiplatelet = arterial

• UFH → aPTT (บล็อก IIa+Xa); LMWH → anti-Xa เป็นหลัก; warfarin → INR (II,VII,IX,X + protein C/S)

• DOAC เหนือ warfarin ใน AF/VTE — ยกเว้น mechanical valve & rheumatic MS = warfarin เท่านั้น

• Reversal: dabigatran → idarucizumab; FXa → andexanet/4F-PCC; heparin → protamine; warfarin → vit K + 4F-PCC

• Apixaban ปลอดภัยสุดใน CKD (ขับไต 27%); dabigatran เสี่ยงสุด (ขับไต 80%)

• Pitfall: apixaban dose-reduction 2-of-3 (อายุ≥80 / ≤60kg / Cr≥1.5); edoxaban ห้ามถ้า CrCl >95

• 🔍 Verification status

  ✅ Searched & verified (22 ก.ค. 2026):

  • DOAC dosing AF/VTE + renal cutoff (apixaban 2.5 BID 2-of-3, edoxaban avoid CrCl >95, dabigatran avoid <30) — ✅ (JAHA practical guide, 2025 DOAC guidance)
  • Reversal: idarucizumab (dabigatran), andexanet alfa (FXa; ANNEXA-I efficacy แต่ ~10% thromboembolic), 4F-PCC off-label, protamine, vit K — ✅ (ISTH 2024, EHJ)
  • Factor XI inhibitors investigational; OCEANIC-AF (asundexian) หยุดปี 2023 efficacy ด้อยกว่า apixaban — ✅

  ✅ Searched & verified (3 ส.ค. 2026) — ACS selection logic:

  • STEMI PPCI: UFH 70–100 U/kg first choice, bivalirudin 0.75 mg/kg → 1.75 mg/kg/hr Class IIa (BRIGHT-4), enoxaparin 0.5 mg/kg IV, fondaparinux Class III — ✅ (2023 ESC ACS, drug labels)
  • STEMI fibrinolysis enoxaparin (ExTRACT-TIMI 25): <75 30 mg IV+1 mg/kg SC q12h, ≥75 ไม่ bolus 0.75 SC q12h, eGFR<30 q24h — ✅
  • NSTE-ACS: invasive → UFH; conservative → fondaparinux 2.5 SC OD (OASIS-5); เติม UFH bolus ตอน cath — ✅
  • Guideline conflict ESC (fondaparinux first) vs 2025 ACC/AHA (enoxaparin/fondaparinux เหนือ UFH) — ✅

  ⚠️ From source/textbook, not re-verified:

  • UFH/enoxaparin/argatroban weight-based dosing — established labeling
  • HIT immunology, warfarin skin necrosis (protein C) — stable pharmacology
  • RE-ALIGN (mechanical valve) / INVICTUS (rheumatic MS) DOAC harm — landmark, cross-linked to disease pages

  🔴 Flagged uncertain:

  • รายละเอียด NLEM reimbursement เงื่อนไขต่อ DOAC แต่ละตัว — ควรเช็ค formulary ปัจจุบัน