Coronary Blood Flow & Myocardial Ischemia (FFR · Microvascular Dysfunction · Ischemic Cascade)

หน้านี้เป็น mechanism page ที่อธิบายสรีรวิทยาของการไหลเวียนเลือดในหลอดเลือดหัวใจ ตั้งแต่การประเมิน functional significance ของรอยตีบ (FFR) ไปจนถึงกลไกระดับเซลล์เมื่อเกิด ischemia หน้านี้ใช้เป็นรากฐานอ้างอิงของหน้าโรค CCS (Chronic Coronary Syndromes), STEMI (ST-Elevation Myocardial Infarction), และ NSTE-ACS (NSTEMI & Unstable Angina)

🧬 Microanatomy & Molecular Substrates

ระบบไหลเวียนเลือดหัวใจแบ่งตามหน้าที่ออกเป็นสองส่วนที่ทำงานต่อเนื่องกัน ส่วนแรกคือ epicardial conductance vessels ซึ่งเป็นหลอดเลือดขนาดใหญ่ที่วิ่งบนผิวหัวใจและปกติแล้วแทบไม่มีความต้านทานต่อการไหลของเลือด (near-zero resistance) ส่วนที่สองคือ microcirculation ซึ่งประกอบด้วย pre-arterioles และ arterioles ขนาดเล็กที่มองไม่เห็นจากการฉีดสี หลอดเลือดกลุ่มหลังนี้เองที่เป็นตัวควบคุมความต้านทานหลัก (resistance vessels) และกำหนดปริมาณเลือดที่ไหลไปเลี้ยงกล้ามเนื้อหัวใจในแต่ละช่วงเวลา

กลไกที่หัวใจใช้รักษาปริมาณเลือดให้คงที่แม้ความดันขับเคลื่อนจะเปลี่ยนแปลงเรียกว่า coronary autoregulation โดยเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของ arteriole จะปรับขนาดหลอดเลือดอัตโนมัติ ในขณะเดียวกัน เมื่อกล้ามเนื้อหัวใจต้องการออกซิเจนมากขึ้น สาร metabolite เฉพาะที่ โดยเฉพาะ adenosine ที่เกิดจากการสลาย ATP จะเป็นตัวกลางหลักที่สั่งให้หลอดเลือดขยายตัวเพื่อเพิ่ม flow ให้สอดคล้องกับ demand (metabolic hyperemia)

⚙️ Physiological Mechanisms (normal → pathological)

Coronary Flow Reserve (CFR)

Coronary Flow Reserve (CFR) คือสัดส่วนระหว่างปริมาณเลือดที่ไหลได้สูงสุดในภาวะ maximal hyperemia เทียบกับปริมาณขณะพัก เปรียบเสมือน “กำลังสำรอง” ของระบบว่ายังขยายตัวเพิ่มได้อีกกี่เท่า ในคนปกติค่านี้มักมากกว่า 2.5–3 เท่า เมื่อเกิด atherosclerotic plaque ตีบที่หลอดเลือด epicardial อย่างช้า ๆ microcirculation ส่วนปลายจะขยายตัวชดเชย (compensatory vasodilation) เพื่อรักษา resting flow ให้ปกติไว้ก่อน ผลที่ตามมาคือ CFR ลดลง เพราะกำลังสำรองถูกใช้ไปกับการชดเชยตั้งแต่ตอนพัก และเมื่อรอยตีบรุนแรงจน autoregulation หมดกำลัง จึงเกิด ischemia ในที่สุด ข้อจำกัดสำคัญของ CFR คือเป็นค่ารวมที่ไม่แยกว่าปัญหาอยู่ที่ epicardial stenosis หรือ microcirculation

Fractional Flow Reserve (FFR)

การดูรอยตีบจากภาพฉีดสี (angiography) เพียงอย่างเดียวมักประเมิน functional significance ผิดพลาด เพราะรอยตีบที่ดูรุนแรงทางกายวิภาคอาจไม่ได้จำกัดการไหลเวียนจริง Guideline ปัจจุบันจึงแนะนำให้วัด Fractional Flow Reserve (FFR) ซึ่งนิยามเป็นสัดส่วนของความดันเลือดส่วนปลายรอยตีบ (distal coronary pressure, Pd) หารด้วยความดันใน aorta (proximal aortic pressure, Pa) ภายใต้ภาวะ maximal hyperemia

🔑 FFR = Pd / Pa (วัดขณะ maximal hyperemia เท่านั้น) สมการนี้ใช้ได้ต่อเมื่อ microvascular resistance ถูกกดจนต่ำสุดและคงที่ เพื่อให้ความต้านทานที่เหลือมาจากรอยตีบ epicardial เพียงอย่างเดียว

เหตุผลที่ต้องทำให้เกิด maximal hyperemia ก่อนวัดคือ ขณะพัก microcirculation จะขยายตัวชดเชยความดันที่ตกคร่อมรอยตีบอยู่ ทำให้ค่าที่วัดได้ไม่สะท้อนความรุนแรงจริง การให้ adenosine (ทาง IV หรือ intracoronary) จะไปกระตุ้น A2A adenosine receptors บนกล้ามเนื้อเรียบ กระตุ้นเอนไซม์ adenylyl cyclase ทำให้ cyclic AMP (cAMP) เพิ่มขึ้น ส่งผลให้แคลเซียมในไซโทพลาซึมลดลงและหลอดเลือดคลายตัวจนสุด เมื่อ microvascular resistance ต่ำสุดคงที่ ความดัน Pd ที่ลดลงจึงแปรผันตรงกับปริมาณเลือดที่ไหลผ่านรอยตีบได้จริง

เกณฑ์แปลผล FFR:

• FFR > 0.80 → รอยตีบ ไม่ได้จำกัดการไหลเวียน (non-flow-limiting) → รักษาด้วย optimal medical therapy ได้อย่างปลอดภัย ไม่ต้องใส่ stent
• FFR ≤ 0.80 → รอยตีบมีนัยสำคัญทางสรีรวิทยา ก่อ ischemia (flow-limiting) → พิจารณา revascularization

iFR (Instantaneous wave-free Ratio) เป็นทางเลือกที่วัด Pd/Pa ในช่วง diastolic wave-free period โดย ไม่ต้องให้ adenosine (cutoff ≤0.89 เทียบเท่า FFR ≤0.80) เหมาะกับผู้ที่มีข้อห้ามหรือทน adenosine ไม่ได้

⚠️ ข้อควรระวังการแปล FFR: ถ้าผู้ป่วยมี severe microvascular dysfunction หรือได้ vasodilator ไม่พอจน microvascular resistance ไม่ลดต่ำสุด ความดัน Pd จะไม่ตกลงเท่าที่ควร ทำให้คำนวณ FFR สูงเกินจริง (underestimate stenosis) — เสี่ยงปล่อยผู้ป่วยกลับโดยไม่ได้เปิดหลอดเลือดที่ควรเปิด

วิธีวัดความดันในห้อง cath lab (สรุปขั้นตอน)

1. สอด guide catheter ถึง coronary ostium เพื่อวัด Pa
2. สอด pressure wire (เซนเซอร์ที่ปลาย) → equalize ความดันให้เท่า catheter ที่ ostium → ดันผ่านรอยตีบไปวัด Pd ส่วนปลาย
3. induce maximal hyperemia ด้วย adenosine (IV/intracoronary)
4. เครื่องคำนวณ Pd/Pa ต่อเนื่องและบันทึกค่าต่ำสุดช่วงยาออกฤทธิ์สูงสุดเป็น FFR

🩺 Clinical & Pharmacological Correlations

Coronary Microvascular Dysfunction (CMD) & INOCA/ANOCA

ผู้ป่วยที่มีอาการเจ็บหน้าอกและมีหลักฐาน ischemia จาก functional test แต่ฉีดสีแล้วไม่พบรอยตีบชัด (stenosis <50% หรือ FFR >0.80) จัดอยู่ในกลุ่ม INOCA (Ischemia with No Obstructive Coronary Arteries) หรือ ANOCA (Angina with Non-obstructive Coronary Arteries) กลไกหลักมาจากความผิดปกติของหลอดเลือดฝอยที่มองไม่เห็นจากการฉีดสีปกติ แบ่งได้สองรูปแบบที่มักเกิดร่วมกัน:

• Structural remodeling — ภาวะเรื้อรัง (HT, DM, inflammation) กระตุ้น medial hypertrophy ของ arteriole ร่วมกับ capillary rarefaction ทำให้ microvascular resistance สูงถาวรและกำลังสำรองขยายตัวลดลง
• Functional dysregulation — endothelial dysfunction ทำให้สร้าง nitric oxide (NO) ได้น้อยลง ร่วมกับหลั่ง endothelin-1 (สารหดหลอดเลือด) มากขึ้น เกิด microvascular spasm ได้ง่าย

Invasive Coronary Function Testing (CFT) ได้รับการยกระดับเป็น Class IB ใน 2024 ESC CCS สำหรับผู้ที่เจ็บหน้าอกต่อเนื่องแต่ไม่พบรอยตีบ เพื่อแยก endotype:

เครื่องมือ	วัดอะไร	เกณฑ์ผิดปกติ
CFR (coronary flow reserve)	กำลังสำรองการขยายตัวของ microcirculation	≤ 2.0 (บาง protocol ใช้ <2.5)
IMR (index of microcirculatory resistance)	ความต้านทานของ microcirculation โดยตรง	≥ 25
ACh provocation	vasoreactivity / spasm	epicardial spasm >90% = VSA; หรือ reproduce อาการ + ECG change

Endotypes (อ้างอิง CorMicA trial, n=151):

• Microvascular Angina (MVA) — CFR ≤2.0 และ/หรือ IMR ≥25, ไม่มี epicardial spasm → structural/functional microvascular
• Vasospastic Angina (VSA) — ACh ทำให้เกิด epicardial spasm >90% + อาการ + ECG change → endothelial dysfunction + smooth muscle hyperreactivity
• Mixed — ผิดปกติทั้ง CFR/IMR และ ACh test
• Non-cardiac — CFR >2.0, IMR <25, ACh ปกติ

Targeted therapy (phenotype-directed):

• MVA → beta-blockers (nebivolol กระตุ้น NO), ACEi/ARB (ลด remodeling), statin (endothelial function), ทางเลือก ranolazine หรือ ivabradine
• VSA → Calcium channel blockers เป็น first-line (amlodipine/diltiazem ปิด L-type Ca channel ป้องกัน spasm) + long-acting nitrate; หลีกเลี่ยง non-selective beta-blocker เด็ดขาด เพราะปิด β2 vasodilation เหลือ unopposed α → spasm แย่ลง

🇹🇭 Thai availability: nebivolol (Nebilet), ranolazine (Ranexa), ivabradine (Coralan) มีจำหน่ายในไทยทั้งหมด (A. Menarini/Servier ผ่าน MIMS Thailand); CCB (amlodipine/diltiazem), long-acting nitrate, ACEi/ARB, statin เป็นยาพื้นฐานมีทั่วไป

🚨 STRICT AVOIDANCE / RED FLAGS

• อย่าประเมินรอยตีบจาก angiography ตาเปล่าอย่างเดียว — ต้องยืนยันด้วย FFR ≤0.80 / iFR ≤0.89 ก่อนใส่ stent ในรอยตีบก้ำกึ่ง (40–90%)

• FFR อาจสูงลวงเมื่อมี severe CMD หรือ hyperemia ไม่เต็มที่ → อย่าตัดรอยตีบทิ้งถ้าภาพทางคลินิกไม่เข้ากัน

• ห้ามใช้ non-selective beta-blocker ใน vasospastic angina → unopposed α-adrenergic ทำให้ spasm รุนแรงขึ้น

• adenosine: ระวังใน severe asthma/bronchospasm และ high-degree AV block → ใช้ iFR แทนได้โดยไม่ต้องให้ adenosine

• FFR ในหลอดเลือด culprit ช่วง STEMI เฉียบพลัน (< 4 วัน) ไม่น่าเชื่อถือ เพราะ microvascular stunning ทำให้ resistance ยังไม่ต่ำสุดคงที่ → วัดได้เฉพาะ non-culprit vessel ช่วงเฉียบพลัน ส่วน culprit vessel ให้ประเมินแบบ staged หลังพ้นระยะเฉียบพลัน

Coronary Collateral Circulation

เมื่อหลอดเลือดตีบตันอย่างช้า ๆ ความดันที่ต่างกันมากระหว่างส่วนต้นและส่วนปลายรอยตีบทำให้เกิด fluid shear stress ที่ผนัง pre-existing anastomoses แรงเชิงกลนี้กระตุ้น arteriogenesis โดยเซลล์เยื่อบุจะดึง monocyte เข้ามาแทรกผนัง หลั่ง growth factors เช่น VEGF และ bFGF ทำให้หลอดเลือดเล็กขยายและสร้างชั้นกล้ามเนื้อเรียบจนกลายเป็น collateral ที่สมบูรณ์ นอกจากนี้ภาวะขาดออกซิเจนยังกระตุ้น HIF-1α ให้เกิด angiogenesis collateral ที่ดีจะปกป้องกล้ามเนื้อหัวใจจาก necrosis เมื่อหลอดเลือดหลักอุดตันสมบูรณ์

Metabolic & Functional Consequences of Ischemia

เมื่อเลือดไปเลี้ยงไม่พอ เซลล์เปลี่ยนจาก aerobic fatty acid β-oxidation ไปพึ่ง anaerobic glycolysis ทำให้สร้าง ATP ได้น้อยลงมากและสะสมกรดแลคติก intracellular pH ลดลง รบกวนการทำงานของ contractile protein โดยลดความไวของ troponin C ต่อแคลเซียม การขาด ATP ทำให้ Na⁺/K⁺ ATPase ล้มเหลว เกิด Na⁺ คั่งในเซลล์และ K⁺ รั่วออก รบกวน resting membrane potential (เสี่ยง arrhythmia) และเมื่อ Na⁺ สูงขึ้น Na⁺/Ca²⁺ exchanger (NCX) ทำงานย้อนกลับ (reverse mode) ดึงแคลเซียมเข้าเซลล์จนเกิด calcium overload ซึ่งกระตุ้น protease/lipase ทำลายโครงสร้างเซลล์จนเกิด necrosis ที่ย้อนกลับไม่ได้

The Ischemic Cascade

ความผิดปกติเรียงตามลำดับเวลาชัดเจน (สำคัญต่อการเลือก modality ตรวจ):

ลำดับ	ความผิดปกติ	Modality ที่จับได้
1	Metabolic (ATP ลด, lactate สะสม)	PET, MR spectroscopy
2	Perfusion defect	Nuclear MPI, CMR perfusion
3	Diastolic dysfunction (SERCA2a ขาด ATP ปั๊ม Ca กลับไม่ได้ → ผนังแข็ง)	Echo (E/e′)
4	Systolic dysfunction (RWMA)	Stress echo, stress CMR
5	ECG changes (injury current)	12-lead ECG (ST↓/T inversion)
6	Angina (afferent sympathetic ถูกกระตุ้น)	ซักประวัติ

ลำดับนี้อธิบายว่าทำไม imaging (perfusion/wall motion) จับ ischemia ได้ก่อนที่ ECG จะเปลี่ยนหรือผู้ป่วยจะเจ็บหน้าอก

Post-Ischemic Syndromes: Stunning vs Hibernation

สองภาวะนี้ ต้องแยกกันให้ได้ เพราะแนวทางจัดการต่างกัน:

	Myocardial Stunning	Myocardial Hibernation
นิยาม	บีบตัวลดชั่วคราวหลัง ischemia สั้น ๆ แม้เลือดกลับมาปกติแล้ว	ลดการบีบตัวเรื้อรังเพื่อลด demand ให้สมดุลกับ flow ที่ลดถาวร
กลไก	calcium overload + ROS	down-regulation ปรับตัวต่อ chronic hypoperfusion
Flow	กลับมาปกติแล้ว	ลดถาวร (severe stenosis)
การจัดการ	ประคับประคอง hemodynamics; ± inotrope (dobutamine/milrinone) ชั่วคราว; ฟื้นเองใน days–weeks	ประเมิน viability (dobutamine stress echo / CMR) → ถ้า viable ทำ revascularization จะฟื้นการบีบตัว + เพิ่ม survival

📚 Seminal Research

• FAME 2 (2012, NEJM) — ใน stable CAD ที่มี FFR ≤0.80 การทำ PCI + medical therapy ลด MACE (หลัก ๆ จากลด urgent revascularization) เทียบกับ medical therapy อย่างเดียว → ยืนยันการนำ FFR มา guide PCI
• CorMicA (2018, JACC, n=151) — interventional diagnostic procedure (CFT) + stratified therapy ตาม endotype ทำให้ Seattle Angina Questionnaire summary score ดีขึ้น 11.7 หน่วย (95%CI 5.0–18.4, p=0.001) ที่ 6 เดือน โดยไม่มีความต่างของ MACE (2.6% ทั้งสองกลุ่ม) → รากฐานของคำแนะนำ Class IB ใน 2024 ESC CCS
• DEFINE-FLAIR / iFR-SWEDEHEART (2017, NEJM) — iFR non-inferior ต่อ FFR ใน guiding revascularization โดยไม่ต้องใช้ adenosine

🎯 High-Yield Recall

• FFR = Pd/Pa ขณะ maximal hyperemia; ≤0.80 = flow-limiting (ใส่ stent), >0.80 = medical therapy; iFR ≤0.89 เทียบเท่า

• CFR = กำลังสำรอง flow; รอยตีบทำ CFR ลดเพราะ microcirculation ขยายชดเชยตั้งแต่ตอนพัก

• INOCA/ANOCA: CFT (Class IB 2024 ESC) แยก MVA (CFR ≤2.0 / IMR ≥25) จาก VSA (ACh spasm) → therapy คนละแบบ; VSA ห้าม non-selective BB

• Ischemic cascade: metabolic → perfusion → diastolic → systolic → ECG → angina (imaging จับก่อน ECG/อาการ)

• Stunning = flow กลับปกติ ฟื้นเอง; Hibernation = flow ลดถาวร ต้องประเมิน viability แล้ว revascularize

• Pitfall: FFR สูงลวงได้เมื่อ severe CMD หรือ hyperemia ไม่เต็มที่

• 🔍 Verification status

  ✅ Searched & verified (20 ก.ค. 2026):

  • FFR ≤0.80 cutoff, FAME 2 finding — ✅
  • 2024 ESC CCS: CFT = Class IB สำหรับ ANOCA/INOCA — ✅
  • CorMicA trial n=151, endotype-directed therapy — ✅
  • IMR ≥25 threshold — ✅

  ⚠️ From source/textbook, not re-verified:

  • CFR cutoff ≤2.0 (COVADIS/CorMicA) — บาง contemporary protocol ใช้ <2.5; ระบุทั้งสองไว้แล้ว
  • iFR ≤0.89 (DEFINE-FLAIR) — จากความจำ standard, ควร reconfirm ตัวเลขทศนิยม
  • Adenosine cAMP/A2A mechanism — stable physiology

  ✅ Searched & verified (29 ก.ค. 2026, revision audit):

  • CorMicA SAQ/MACE numbers (11.7U SAQ improvement, MACE 2.6% both arms) — ✅ (JACC 2018 original)
  • FFR unreliable in culprit STEMI vessel <4 days จาก microvascular stunning; non-culprit vessel FFR เชื่อถือได้ — ✅
  • Thai availability: nebivolol (Nebilet), ranolazine (Ranexa), ivabradine (Coralan) — ✅ ยืนยันผ่าน MIMS Thailand

  🔴 Flagged uncertain:

  • ยังไม่มี