Dyslipidemia

1. 🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology

หัวใจของ dyslipidemia ในเชิงก่อโรคหลอดเลือดไม่ได้อยู่ที่ตัวเลข cholesterol สูงเฉยๆ แต่อยู่ที่การที่อนุภาคไขมันที่มี apolipoprotein B (apoB) เป็นแกน (ได้แก่ LDL, VLDL remnant, IDL และ Lp(a)) แทรกผ่านชั้น endothelium เข้าไปสะสมใน subintima ของผนังหลอดเลือด แนวคิดสำคัญที่ต้องยึดคือ LDL-C เป็น causal factor ไม่ใช่แค่ marker กล่าวคือยิ่งอนุภาค apoB สัมผัสผนังหลอดเลือดนานและเข้มข้นเท่าไร โอกาสเกิด atherosclerosis ยิ่งมากตามแบบสะสม เป็นที่มาของหลักการ “lower for longer is better” ที่ขับเคลื่อน guideline รุ่นใหม่

กลไกระดับเซลล์เริ่มจากอนุภาค LDL ที่เข้าไปติดใน subintima แล้วถูก oxidative modification กลายเป็น oxidized LDL (oxLDL) ซึ่งเป็นตัวจุดชนวนการอักเสบ เนื่องจาก oxLDL กระตุ้น endothelium ให้แสดง adhesion molecule ดึง monocyte เข้ามาแล้วเปลี่ยนเป็น macrophage ที่กลืน oxLDL ผ่าน scavenger receptor จนบวมกลายเป็น foam cell การสะสมของ foam cell รวมกับ smooth muscle proliferation และ collagen cap จึงก่อเป็น atheromatous plaque ที่ค่อยๆ โตขึ้น และเมื่อ cap บางลงจนแตก (plaque rupture) ก็นำไปสู่ thrombosis และ acute coronary syndrome ในที่สุด

ในเชิงสรีรวิทยาของการควบคุมระดับ LDL จุดที่เป็นเป้าของยาเกือบทั้งหมดคือ LDL receptor (LDL-R) บนผิวเซลล์ตับ ซึ่งทำหน้าที่ดึง LDL ออกจากกระแสเลือด โปรตีน PCSK9 ทำหน้าที่เสมือนตัวทำลาย LDL-R โดยจับ receptor แล้วพา receptor ไปย่อยใน lysosome ทำให้ตับดึง LDL ได้น้อยลง กลไกนี้อธิบายว่าทำไมทั้ง statin (เพิ่มการสร้าง LDL-R) และ PCSK9 inhibitor (กันไม่ให้ LDL-R ถูกทำลาย) จึงลด LDL-C ได้ผ่านการเพิ่มจำนวน LDL-R บนผิวตับเหมือนกัน กลไก atherosclerosis ระดับเซลล์อย่างละเอียดดูที่ Coronary Blood Flow & Myocardial Ischemia (FFR · Microvascular Dysfunction · Ischemic Cascade)

สาเหตุ แบ่งเป็น primary (genetic) เช่น familial hypercholesterolemia (FH) ที่มี LDL-R defect ทำให้ LDL สูงตั้งแต่เด็ก และ secondary จาก hypothyroidism, nephrotic syndrome, cholestasis, เบาหวาน, alcohol, และยา (เช่น thiazide, corticosteroid, protease inhibitor) ซึ่งต้องมองหาและแก้ก่อนเสมอ

2. 🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances

Dyslipidemia แทบทั้งหมดไม่มีอาการ และถูกตรวจพบจาก lipid profile หรือเมื่อเกิด CV event ไปแล้ว แต่มี phenotype ย่อยที่ dominant lipid ต่างกันและกำหนดแนวทางรักษาต่างกัน

Phenotype	ความผิดปกติเด่น	Clinical nuance
LDL-driven (hypercholesterolemia)	LDL-C สูงเป็นหลัก	เป้าหลักคือ LDL-C; ถ้าสูงมากตั้งแต่อายุน้อย + family history → สงสัย FH
Familial Hypercholesterolemia (FH)	LDL-R/apoB/PCSK9 mutation	มองหา tendon xanthoma, corneal arcus ก่อนอายุ 45, LDL-C มัก >190; homozygous FH ตอบสนอง statin/PCSK9i น้อย
Hypertriglyceridemia	TG สูง	TG >500 mg/dL เสี่ยง acute pancreatitis (เป้าเปลี่ยนเป็นกัน pancreatitis ไม่ใช่แค่ CV); มัก secondary จาก DM/alcohol/obesity
Mixed / atherogenic	TG สูง + HDL ต่ำ + small dense LDL	pattern ของ metabolic syndrome และ T2DM; LDL-C อาจดูไม่สูงแต่ apoB/non-HDL สูง
Elevated Lp(a)	Lp(a) สูงทางพันธุกรรม	risk modifier ที่ statin ไม่ลด; วัดครั้งเดียวในชีวิตพอ; >50 mg/dL เพิ่มความเสี่ยง

จุดที่ต้องเข้าใจคือในกลุ่ม mixed/atherogenic การดู LDL-C ค่าเดียวจะประเมินความเสี่ยงต่ำเกินจริง เพราะอนุภาค apoB จำนวนมากซ่อนอยู่ใน remnant และ small dense LDL ที่ค่า LDL-C คำนวณออกมาไม่สูง จึงควรใช้ non-HDL-C หรือ apoB เป็นเป้ารองในกลุ่มนี้ โดย non-HDL-C คำนวณง่ายจาก total cholesterol − HDL-C และไม่ต้องอดอาหาร

3. 🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria

การประเมินไม่ใช่แค่ดูค่า lipid แต่คือการจัด CV risk category ก่อน เพราะ category เป็นตัวกำหนด LDL-C goal ทั้งหมด ตาม 2025 ESC/EAS focused update (ซึ่งคง goal จาก 2019 ไว้)

Risk category	LDL-C goal	ตัวอย่างผู้ป่วย
Extreme risk	<40 mg/dL	ASCVD + เกิด event ซ้ำภายใน 2 ปีทั้งที่ได้ statin เต็มที่
Very high risk	<55 mg/dL และลด ≥50% จาก baseline	established ASCVD, DM + target organ damage, FH + ASCVD
High risk	<70 mg/dL	DM ไม่มี target organ damage, CKD ปานกลาง, single risk factor สูงมาก
Moderate risk	<100 mg/dL	young DM, calculated risk ปานกลาง
Low risk	<116 mg/dL	ไม่มี risk factor สำคัญ

การจัด category ใช้ SCORE2 / SCORE2-OP ในกลุ่ม primary prevention ที่ยังไม่มี ASCVD ชัดเจน และมี risk modifier ที่ push ขึ้น category ได้ เช่น Lp(a) สูง, เชื้อชาติเอเชียใต้ (South Asian), obstructive sleep apnea การมี ASCVD หรือ DM + target organ damage จัดเข้า very-high โดยอัตโนมัติไม่ต้องคำนวณ

Lipid profile ปัจจุบันไม่จำเป็นต้องอดอาหารในการคัดกรองทั่วไป (non-fasting ใช้ได้) ยกเว้นเมื่อ TG สูงมากหรือต้องติดตาม TG โดยเฉพาะ หลังเริ่มหรือปรับยาให้วัดซ้ำที่ 4–6 สัปดาห์ เพราะมี inter-individual variability ในการตอบสนองต่อยาสูง

4. 💊 Management & Pharmacodynamics

หลักคือ lifestyle เป็นฐานเสมอ แล้วเลือกความแรงของยาตาม ระยะห่างจาก LDL-C goal ไม่ใช่ step ตายตัว 2025 ESC/EAS เน้นว่าถ้าคาดว่า statin เดี่ยวไปไม่ถึงเป้า ให้ เริ่ม combination ตั้งแต่แรก ไม่ต้องรอ

Guideline-anchored pillars (2025 ESC/EAS)

• High-intensity statin — Atorvastatin 40–80 mg PO OD หรือ Rosuvastatin 20–40 mg PO OD — ยับยั้ง HMG-CoA reductase ทำให้ตับสร้าง cholesterol ได้น้อยลงจน upregulate LDL-R มาดึง LDL ออกจากเลือด; first-line ทุกกรณี ลด LDL-C ~50%; 🇹🇭 มีในไทย อยู่ใน NLEM
• Ezetimibe 10 mg PO OD — ยับยั้ง NPC1L1 ที่ลำไส้ทำให้ดูดซึม cholesterol น้อยลง; add-on ตัวแรกเมื่อ statin ไม่ถึงเป้า ลดเพิ่ม ~15–20%; 🇹🇭 มีในไทย
• PCSK9 monoclonal antibody — Evolocumab 140 mg SC q2wk หรือ Alirocumab 75–150 mg SC q2wk — จับ PCSK9 กันไม่ให้ทำลาย LDL-R ทำให้ตับดึง LDL ได้ต่อเนื่อง ลดเพิ่ม ~50–60% เมื่อ statin+ezetimibe ยังไม่ถึงเป้าใน high/very-high risk; 🇹🇭 ขึ้นทะเบียนในไทยแล้วแต่ราคาแพงมาก — ICER ในไทยสูงกว่า cost-effectiveness threshold มาก จึงไม่อยู่ใน NLEM/ไม่เบิกได้ในทางปฏิบัติ ใช้ได้เฉพาะจ่ายเอง
• Bempedoic acid — ยับยั้ง ATP-citrate lyase (upstream ของ HMG-CoA reductase) ลด LDL-C ~23% เดี่ยว และถึง ~38% เมื่อรวม ezetimibe; class I สำหรับผู้ที่ทน statin ไม่ได้ (statin-intolerant) ข้อดีคือไม่เข้ากล้ามเนื้อจึงเลี่ยง myalgia; 🇹🇭 ตรวจสอบความพร้อมในไทยก่อนสั่ง (ยังใหม่)

Emerging / เฉพาะ phenotype

• Inclisiran 284 mg SC (เริ่มต้น, ซ้ำที่ 3 เดือน แล้วทุก 6 เดือน) — siRNA ที่ยับยั้งการสร้าง PCSK9 ลด LDL-C ~50%; 2025 ESC/EAS ยังไม่บรรจุสำหรับลด CV risk เพราะรอผล outcome trial (ORION-4, VICTORION-2P)
• Icosapent ethyl (EPA) 2×2 g/day — สำหรับ high/very-high risk ที่มี fasting TG 135–499 mg/dL (1.52–5.63 mmol/L) ทั้งที่ได้ statin แล้ว (class IIa,B) จาก REDUCE-IT
• Evinacumab — anti-ANGPTL3 mAb สำหรับ homozygous FH อายุ ≥5 ปีที่ไม่ถึงเป้า (class IIa,B) ลด LDL-C ~50% แม้ในรายดื้อยา
• Fenofibrate — เพิ่มเมื่อ TG สูงเด่นหรือ mixed dyslipidemia; ระวังใช้ร่วม statin (myopathy — เลี่ยง gemfibrozil)

FARM ที่ต้อง monitor — วัด lipid ซ้ำที่ 4–6 สัปดาห์หลังปรับยา; baseline LFT ก่อนเริ่ม statin; วัด CK เฉพาะเมื่อมีอาการกล้ามเนื้อ ไม่ routine

🚨 STRICT AVOIDANCE / RED FLAGS

• ห้ามลืม secondary causes ก่อนวินิจฉัย primary dyslipidemia — hypothyroidism, nephrotic syndrome, cholestasis, ยา; รักษาต้นเหตุก่อนจะเปลี่ยนค่า lipid ได้เอง

• TG >500 mg/dL เป้าเปลี่ยนเป็นกัน acute pancreatitis ไม่ใช่ลด CV — จัดการ TG เร่งด่วน (fibrate, งดเหล้า, คุมเบาหวาน) ก่อน

• ห้ามใช้ statin ในหญิงตั้งครรภ์/ให้นมบุตร — teratogenic; หยุดก่อนตั้งครรภ์

• Statin + fibrate ระวัง myopathy/rhabdomyolysis — เลี่ยง gemfibrozil ร่วม statin โดยเฉพาะ (ใช้ fenofibrate แทน); ระวัง drug interaction ผ่าน CYP3A4 กับ simvastatin

• อย่าหยุด statin เพราะ LFT ขึ้นเล็กน้อย — transaminase สูง <3 เท่ายอมรับได้; หยุดเฉพาะเมื่อ >3 เท่าและยืนยันซ้ำ

5. 📚 Landmark Trials & Literature

• CLEAR Outcomes (2023) — bempedoic acid ลด MACE 13% ในผู้ป่วย statin-intolerant เป็นหลักฐาน outcome-based ตัวแรกของยานี้
• REDUCE-IT (2019) — icosapent ethyl ลด major CV events 23% ในผู้ที่ TG สูงทั้งที่ได้ statin (median follow-up ~5 ปี); STRENGTH ให้ผล neutral → ยังถกเถียงเรื่องชนิด omega-3
• FOURIER (2017) & ODYSSEY OUTCOMES (2018) — evolocumab และ alirocumab (PCSK9i) ลด CV events เมื่อ add บน statin ใน ASCVD
• IMPROVE-IT (2015) — ezetimibe + statin ลด event มากกว่า statin เดี่ยว → พิสูจน์หลัก “lower LDL is better” นอกกลุ่ม statin
• CTT meta-analyses — ความสัมพันธ์เชิงเส้นระหว่างขนาดการลด LDL-C กับการลด CV event เป็นรากฐานของแนวคิด causal LDL

🎯 High-Yield Recall

• LDL-C เป็น causal ไม่ใช่แค่ marker → “lower for longer is better”

• LDL goal (2025 ESC/EAS): extreme <40 · very-high <55 (+ลด ≥50%) · high <70 · moderate <100

• บันได: lifestyle → high-intensity statin → + ezetimibe → + PCSK9i/bempedoic acid; ถ้าห่างเป้ามากเริ่ม combination เลย

• TG >500 = กัน pancreatitis ไม่ใช่ CV; Lp(a) วัดครั้งเดียว เป็น risk modifier ที่ statin ไม่ลด

• Pitfall: หา secondary cause ก่อน; statin ห้ามในครรภ์; เลี่ยง gemfibrozil ร่วม statin

• 🇹🇭 statin/ezetimibe มีในไทย; PCSK9i แพงมาก ไม่เบิกได้จริง

• 🔍 Verification status

  ✅ Searched & verified (24/07/2026, 2025 ESC/EAS focused update) — LDL-C goals extreme <40 / very-high <55 (+≥50%) / high <70; icosapent ethyl 2×2 g/day สำหรับ TG 135–499 mg/dL (1.52–5.63 mmol/L) class IIa,B; bempedoic acid class I ใน statin-intolerant, ลด LDL ~23% เดี่ยว ~38% + ezetimibe, CLEAR Outcomes ลด MACE 13%; REDUCE-IT ลด CV events 23%; evinacumab homozygous FH class IIa,B; inclisiran ยังไม่บรรจุใน CV risk (รอ ORION-4/VICTORION-2P); LDL recheck 4–6 สัปดาห์; PCSK9i ICER ในไทยสูงกว่า threshold มาก (ไม่ cost-effective)

  ⚠️ From source/standard knowledge, not re-verified this session — glossary กลไก oxLDL/foam cell/PCSK9-LDLR; moderate <100 / low <116 goals (คง 2019); statin/ezetimibe/PCSK9 dosing conventions; FOURIER/ODYSSEY/IMPROVE-IT ผลหลัก; LFT >3× rule; non-HDL = TC − HDL

  🔴 Flagged uncertain — Bempedoic acid และ inclisiran สถานะทะเบียน/จำหน่ายในไทย: ยังไม่ยืนยันชัด ต้องเช็ค อย.ไทย/บริษัทก่อนใช้จริง · SCORE2 category ตัวอย่างผู้ป่วยเป็น approximation ควรเทียบ full ESC risk table