Mare Nostrum

PPF (Progressive Pulmonary Fibrosis)

Properties2
tags
aliasesPPF (Progressive Pulmonary Fibrosis)

7 min read

PPF (Progressive Pulmonary Fibrosis)

Deep-dive companion page ต่อจาก ILD (Interstitial Lung Disease) — คู่กับ IPF (Idiopathic Pulmonary Fibrosis). ดูกลไก AEC2/TGF-β พื้นฐานและ tier immunosuppression เต็มรูปแบบใน ILD Overview.

1. 🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology

สิ่งแรกที่ต้องเข้าใจคือ PPF ไม่ใช่ diagnosis เดี่ยว ๆ แต่เป็น “disease behavior” — พฤติกรรมของโรคที่เกิดซ้อนขึ้นบน ILD ชนิดใดก็ได้ยกเว้น IPF เมื่อพังผืดในปอดของผู้ป่วยเปลี่ยนสถานะจาก process ที่ยังพอตอบสนองต่อการรักษาโรคต้นเหตุ ไปเป็น self-sustaining fibrogenesis ที่ลุกลามต่อเนื่องแม้จะจัดการโรคต้นเหตุอย่างเหมาะสมแล้ว กล่าวอีกนัยหนึ่งคือ ไม่ว่าจุดเริ่มต้นจะเป็นอะไร — antigen exposure ใน hypersensitivity pneumonitis (HP), autoantibody-mediated alveolar injury ใน connective tissue disease (CTD), unknown trigger ใน idiopathic NSIP/unclassifiable ILD (uILD), Th1-driven granuloma ใน sarcoidosis, หรือ inhalational injury ใน pneumoconiosis — เมื่อการบาดเจ็บซ้ำ ๆ ที่ alveolar epithelial type II cell (AEC2) มากพอ เซลล์เหล่านี้จะเข้าสู่ replicative senescence และหลั่ง senescence-associated secretory phenotype (SASP) สร้าง profibrotic microenvironment ที่ขับเคลื่อน fibroblast-to-myofibroblast transition ผ่านแกน TGF-β1 → SMAD2/3 ร่วมกับการขยายตัวของ fibroblast ผ่าน PDGFR/FGFR/VEGFR — เป็น pathway เดียวกันกับที่พบใน IPF ทุกประการ

จุดที่สำคัญที่สุดในเชิง pathophysiology ของ PPF คือแนวคิดเรื่อง “uncoupling from the primary driver” — เมื่อ fibroblast population ในเนื้อปอดเข้าสู่สถานะที่ self-propagating ได้ด้วยตัวเองแล้ว การกดภูมิคุ้มกันหรือกำจัด antigen ต้นเหตุ (เช่น การควบคุมโรคข้ออักเสบใน RA-ILD ได้ดีขึ้น หรือการหลีกเลี่ยง antigen ใน HP) จะไม่สามารถหยุดการดำเนินโรคได้อีกต่อไป เพราะพยาธิสภาพหลักได้เปลี่ยนจาก “active inflammatory injury” ไปเป็น “autonomous scar expansion” แล้ว นี่คือเหตุผลเชิงกลไกที่อธิบายว่าทำไมผู้ป่วย CTD-ILD บางรายยังคงมีการเสื่อมของปอดต่อเนื่องแม้โรคข้อ/ผิวหนังจะสงบดีแล้ว และเป็นเหตุผลว่าทำไมการเพิ่ม antifibrotic แทนการเพิ่มขนาด immunosuppression จึงเป็นกลยุทธ์ที่ถูกต้องเมื่อ phenotype เปลี่ยนไปเป็น PPF

2. 🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances

ระบาดวิทยา: ประมาณ 13–40% ของผู้ป่วย non-IPF ILD จะพัฒนาไปสู่ progressive fibrosing phenotype โดย prevalence ของ PPF/PF-ILD ทั่วโลกประมาณ 2.2–20 ต่อประชากร 100,000 คน ในยุโรป และสูงถึงราว 28–70 ต่อ 100,000 คน ในสหรัฐฯ (ความแตกต่างส่วนหนึ่งมาจาก definition ที่ไม่เป็นมาตรฐานเดียวกันในแต่ละการศึกษา เนื่องจาก PPF เพิ่งถูกนิยามอย่างเป็นทางการในปี 2022)

กลุ่มโรคต้นเหตุลักษณะเด่น
CTD-ILDพบบ่อยที่สุดในหลายการศึกษา; หญิง:ชาย สูงถึง 7:1–10:1 ใน CTD ที่เกี่ยวข้อง (สัมพันธ์กับกลไก autoimmune และปัจจัยทาง X-chromosome); SSc-ILD, RA-ILD พบบ่อยสุด
Fibrotic HP (f-HP)มีสัดส่วนพัฒนาเป็น PPF สูงในหลายการศึกษา (antigen มักไม่ทราบชัดในระยะท้าย)
Idiopathic NSIP / unclassifiable ILD (uILD)ไม่มี trigger ชัดเจน; วินิจฉัยแยกจาก IPF ด้วย HRCT/histopathology
Sarcoidosis (stage IV)fibrotic burnout stage หลัง granulomatous phase
Occupational (pneumoconiosis, asbestosis)ประวัติสัมผัสสารชัดเจน ช่วยแยกจาก idiopathic causes

ปัจจัยเสี่ยง ต่อการพัฒนาไปเป็น PPF: อายุมาก, เพศชาย, ประวัติสูบบุหรี่ปัจจุบัน/อดีต, ลักษณะ HRCT แบบ UIP-like pattern (แม้ underlying diagnosis จะไม่ใช่ IPF), และ genetic predisposition ที่ทับซ้อนกับ IPF เช่น short telomere length ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ poor prognosis ข้าม ILD หลายชนิด ไม่จำกัดเฉพาะ IPF

จุดที่ต้องระวังทางคลินิก: อาการของ PPF มักถูกกลบโดยอาการของโรคต้นเหตุ (เช่น ปวดข้อใน RA, ผื่นผิวหนังใน dermatomyositis) ทำให้การวินิจฉัยล่าช้า และก่อนจะสรุปว่าผู้ป่วยเข้าเกณฑ์ PPF จำเป็นต้องคัดออกสาเหตุอื่นที่เลียนแบบการดำเนินโรคแย่ลง เสมอ:

  • Infection (โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ได้ immunosuppression)
  • Drug-induced pneumonitis (เช่น methotrexate, amiodarone)
  • Aspiration เรื้อรังจาก GERD
  • Heart failure ที่ทำให้ dyspnea และ CXR แย่ลงโดยไม่ใช่ fibrosis แท้จริง
  • Superimposed organizing pneumonia ซ้อนบน underlying ILD

3. 🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria

เกณฑ์การวินิจฉัยอย่างเป็นทางการ (2022 ATS/ERS/JRS/ALAT) — ใช้ในผู้ป่วย ILD ที่ไม่ใช่ IPF ซึ่งมีหลักฐาน radiologic fibrosis ชัดเจน โดยต้องเข้าเกณฑ์ ≥2 ใน 3 ข้อ ภายใน 1 ปีที่ผ่านมา และไม่มีคำอธิบายอื่นที่เหมาะสมกว่า:

CriterionThreshold
Worsening respiratory symptomsอาการทางระบบหายใจแย่ลงโดยไม่มีสาเหตุอื่น
Physiologic progressionAbsolute FVC ลดลง ≥5% predicted หรือ absolute DLCO ลดลง ≥10% predicted
Radiologic progressionลักษณะ fibrosis บน HRCT เพิ่มขึ้น

Radiologic progression ตามนิยามครอบคลุมสิ่งเหล่านี้ (ใช้เป็น checklist เมื่ออ่าน HRCT ติดตาม):

  • Traction bronchiectasis/bronchiolectasis ขยายขอบเขตหรือรุนแรงขึ้น
  • New ground-glass opacity ร่วมกับ traction bronchiectasis
  • New fine reticulation
  • Reticular abnormality ขยายขอบเขตหรือหยาบขึ้น
  • Honeycombing ใหม่หรือเพิ่มขึ้น
  • Lobar volume loss เพิ่มขึ้น

⚠️ นิยามเดียวกัน แต่เกณฑ์ที่ใช้ใน trial ต่างกัน — วงการยังใช้ 3 เกณฑ์คู่ขนานที่ให้ผลไม่ตรงกันเสมอไป:

ชุดเกณฑ์องค์ประกอบหลักTimeframe
ATS/ERS/JRS/ALAT PPF (2022, guideline)≥2/3 ของ: symptom + absolute FVC↓≥5% หรือ DLCO↓≥10% + HRCT progression1 ปี
INBUILD entry criteriaใช้ relative FVC decline thresholds ร่วมกับ HRCT/symptom โดยไม่บังคับว่าต้องรักษา standard management มาก่อน2 ปี
Simplified PF criteriarelative FVC↓≥10% หรือ relative DLCO↓≥15% หรือ HRCT progression2 ปี

เหตุผลที่เรื่องนี้สำคัญทางคลินิกคือชุดเกณฑ์ที่ต่างกันให้ prognostic performance ต่างกัน — งานศึกษาใน CTD-ILD พบว่าอัตราตายสัมพันธ์กับแต่ละเกณฑ์ไม่เท่ากัน ดังนั้นเมื่ออ่านวรรณกรรมหรือคุยกับผู้ป่วยเรื่อง prognosis ต้องระบุให้ชัดว่าใช้เกณฑ์ชุดใด

การวินิจฉัยเสริม: ต้องผ่าน multidisciplinary discussion (MDD) เช่นเดียวกับ IPF; ติดตาม PFT ทุก 3–6 เดือนในผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยง; ตรวจ serology เพื่อหา underlying CTD ที่ยังไม่ทราบ (ANA, RF, anti-CCP, myositis panel); พิจารณา KL-6/SP-D เป็น biomarker เสริมติดตามความรุนแรง; และเช่นเดียวกับ IPF, short telomere length เป็นตัวช่วยพยากรณ์โรคในกลุ่มเสี่ยงสูง

4. 💊 Management & Pharmacodynamics

กรอบการรักษามี 2 แกนคู่ขนาน: (1) รักษา/ปรับ underlying ILD ตาม phenotype ที่ยังมี inflammatory component (immunosuppression หากเป็น CTD-ILD/inflammatory phenotype, antigen avoidance หากเป็น HP — รายละเอียด tier การกดภูมิดูใน ILD Overview) และ (2) เพิ่ม antifibrotic เมื่อผู้ป่วยเข้าเกณฑ์ progressive fibrosing behavior แล้ว

ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 ให้ conditional recommendation (คุณภาพหลักฐานต่ำ) สำหรับการใช้ nintedanib ในผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์ PPF และล้มเหลวจาก standard management ของโรคต้นเหตุแล้ว ส่วน pirfenidone guideline ยังไม่ให้คำแนะนำเชิงบวก เพียงระบุว่าควรมีการวิจัยเพิ่มเติม — นี่คือความต่างสำคัญที่ต้องจำ

  • Nintedanib 150 mg PO BID — (multi-target tyrosine kinase inhibitor) — ยับยั้ง VEGFR/PDGFR/FGFR พร้อมกัน ลดการแบ่งตัวและการเคลื่อนที่ของ fibroblast; FDA อนุมัติมีนาคม 2020 สำหรับ “chronic fibrosing ILD with a progressive phenotype” เป็นยาตัวแรกที่ได้รับอนุมัติสำหรับกลุ่มโรคนี้ทั้งหมด (ไม่จำกัดเฉพาะ diagnosis ใด); ผลข้างเคียงหลักคือ diarrhea/GI upset และต้อง monitor liver enzyme; ต้องระวังผลต่อ wound healing (anti-VEGF effect) ในช่วง perioperative
  • Nerandomilast 9 mg หรือ 18 mg PO BID — (preferential PDE4B inhibitor) — ยับยั้ง phosphodiesterase 4B แบบเลือกจำเพาะ ให้ผลทั้ง anti-inflammatory และ antifibrotic; จุดเด่นคือสามารถให้ร่วมกับ nintedanibได้ (ต่างจาก nintedanib+pirfenidone ที่ tolerability แย่เมื่อให้ร่วมกัน) เพราะกลไกออกฤทธิ์คนละ pathway; FDA อนุมัติเฉพาะสำหรับ PPF เมื่อธันวาคม 2025 ภายใต้ชื่อการค้า JASCAYD (แยกจากการอนุมัติสำหรับ IPF ในตุลาคม 2025) — เป็นยากลไกใหม่ตัวแรกสำหรับ PPF ในรอบกว่าทศวรรษ
  • Pirfenidone — (anti-TGF-β + antifibrotic, MOA บางส่วนยังถกเถียง) — ไม่ได้รับการรับรองอย่างเป็นทางการสำหรับ non-IPF PPF; มีสัญญาณบวกจาก RELIEF trial ในระดับ secondary endpoint เท่านั้น (ดูหัวข้อ 5); ในทางปฏิบัติบางศูนย์ใช้ off-label เมื่อ nintedanib ทนไม่ได้ โดยเฉพาะใน fibrotic HP/CTD-ILD
  • Non-pharmacologic: pulmonary rehabilitation, long-term oxygen therapy, การจัดการ comorbidity (GERD, OSA, pulmonary hypertension), และเนื่องจาก prognosis ของ PPF เข้าใกล้ IPF เมื่อ progression ชัดเจนแล้ว — ผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์ PPF ควรได้รับการพิจารณา ส่งต่อ lung transplant evaluation แต่เนิ่น ๆ ในรายที่มีความเสี่ยงตายสูง และเปิดการพูดคุยเรื่อง palliative care สำหรับ symptom control (cough, dyspnea, anxiety) ไปพร้อมกัน ไม่ต้องรอให้ถึงระยะท้ายสุด

🚨 STRICT AVOIDANCE / RED FLAGS

  • อย่าเพิ่มขนาด immunosuppression เพียงอย่างเดียว เมื่อ phenotype เปลี่ยนเป็น fibrotic-predominant PPF แล้ว — กลไกได้ uncouple จาก inflammatory driver แล้ว ต้องพิจารณาเพิ่ม antifibrotic แทนหรือร่วมด้วย
  • ห้ามวินิจฉัย PPF โดยไม่คัดออกสาเหตุอื่น (infection, drug toxicity, aspiration, HF) ก่อนเสมอ
  • ห้ามให้ nintedanib ร่วมกับ pirfenidone เนื่องจาก tolerability แย่มากเมื่อรวมกัน (nerandomilast เป็นข้อยกเว้นที่ออกแบบมาให้ใช้ร่วมกับ nintedanib ได้)
  • Nintedanib ในช่วง perioperative — ควรพิจารณาหยุดยาก่อนหัตถการที่มีความเสี่ยงเลือดออก/wound healing เนื่องจากกลไก anti-VEGF

5. 📚 Landmark Trials & Literature

  • INBUILD (2019, NEJM) — RCT หลักที่นำไปสู่การอนุมัติ nintedanib; nintedanib ลด rate of FVC decline เหลือ -81 mL/ปี เทียบกับ -188 mL/ปีในกลุ่ม placebo (ลดลง 57% โดยรวม, 61% ในกลุ่มที่มี UIP-like pattern บน HRCT) โดยไม่พบ heterogeneity ของผลข้ามกลุ่ม diagnosis; เป็นพื้นฐานของทั้ง FDA approval (มี.ค. 2020) และ 2022 guideline recommendation
  • RELIEF (2021, Lancet Respir Med) — phase 2b ของ pirfenidone ในผู้ป่วย non-IPF progressive fibrotic ILD (CTD-ILD, fibrotic NSIP, chronic HP, asbestosis); primary endpoint (home spirometry) เป็นลบเนื่องจากปัญหาเชิงระเบียบวิธี แต่ key secondary endpoint (site-based FVC ซึ่งเทียบเท่า primary endpoint ที่ใช้ใน INBUILD) ให้ผลบวกชัดเจน — เป็นเหตุผลที่ guideline เลือก “แนะนำให้วิจัยเพิ่ม” แทนที่จะให้ recommendation อย่างเป็นทางการ
  • FIBRONEER-ILD (2025, NEJM) — nerandomilast 9 mg และ 18 mg ลด adjusted mean FVC decline ที่ 52 สัปดาห์เหลือ -84.6 mL และ -98.6 mL ตามลำดับ เทียบกับ -165.8 mL ในกลุ่ม placebo (มีนัยสำคัญทั้งสองขนาดยา, p<0.001) ผลสอดคล้องกันไม่ว่าจะมี background nintedanib หรือไม่ (ครึ่งหนึ่งของผู้เข้าร่วมได้ nintedanib อยู่แล้ว); เป็นพื้นฐาน FDA approval สำหรับ PPF ธันวาคม 2025
  • ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 Clinical Practice Guideline — นิยาม PPF อย่างเป็นทางการครั้งแรก
  • ข้อถกเถียงที่ยังเปิดอยู่: มีข้อเสนอปี 2025–2026 ให้มอง PPF เป็น syndromic/unifying framework ข้าม ILD ทุกชนิดแทนที่จะยึดตาม underlying diagnosis เดิม เนื่องจากพบว่าเมื่อเข้าสู่ progressive phase แล้ว trajectory ของ FVC decline และ mortality risk จะใกล้เคียงกันไม่ว่าจุดเริ่มต้นจะต่างกันเพียงใด

🎯 High-Yield Recall

  • นิยาม: PPF = disease behavior ใน non-IPF ILD ที่มี ≥2/3 ของ (symptom worsening + FVC↓≥5%/DLCO↓≥10% + HRCT progression) ภายใน 1 ปี + ไม่มีคำอธิบายอื่น
  • Core mechanism: pathway เดียวกับ IPF (AEC2 injury → TGF-β/SMAD → fibroblast) แต่กลายเป็น self-sustaining จน uncouple จาก primary driver
  • ระบาดวิทยา: 13–40% ของ non-IPF ILD progress; CTD-ILD และ fibrotic HP พบบ่อยสุด
  • ยา: nintedanib (conditional rec. 2022, FDA 2020) = first-line; nerandomilast/JASCAYD (FDA ธ.ค. 2025) = ตัวใหม่ล่าสุด ให้ร่วมกับ nintedanib ได้; pirfenidone = ไม่ได้รับ guideline recommendation (RELIEF signal เท่านั้น)
  • Trial ชี้ขาด: INBUILD (nintedanib) / RELIEF (pirfenidone, mixed result) / FIBRONEER-ILD (nerandomilast)
  • Pitfall: คัดออก infection/drug toxicity/aspiration/HF ก่อนวินิจฉัยเสมอ; ห้ามให้ nintedanib+pirfenidone ร่วมกัน

🇹🇭 Thai Availability

  • Nintedanib (Ofev) — มีทะเบียนยาในไทยสำหรับ IPF และ SSc-ILD; ข้อบ่งชี้ “chronic fibrosing ILD with progressive phenotype” (PPF ที่ไม่ใช่ IPF/SSc) ยังไม่สามารถยืนยันได้ชัดเจนว่าขึ้นทะเบียนแยกในไทย — ในทางปฏิบัติเป็นยาตัวเดียวกัน แต่ควรตรวจสอบ label/สิทธิ์เบิกจ่ายกับเภสัชกรรมก่อนสั่งใช้นอกข้อบ่งชี้ IPF

  • Pirfenidone (Esbriet) — มีทะเบียนในไทยสำหรับ IPF เท่านั้น ไม่มีข้อบ่งชี้ PPF

  • Nerandomilast (Jascayd) — เพิ่งได้รับอนุมัติจาก US FDA (ธ.ค. 2025 สำหรับ PPF, ต.ค. 2025 สำหรับ IPF) — ยังไม่มีในไทย ณ ขณะนี้

  • 🔍 Verification status

    ✅ Searched & verified (16 ก.ค. 2026): PPF diagnostic criteria (ATS/ERS/JRS/ALAT 2022), INBUILD trial numbers, RELIEF trial result, FIBRONEER-ILD trial numbers + FDA approval date (JASCAYD), epidemiology/prevalence data, guideline recommendation strength (conditional, nintedanib only)

    ⚠️ From established general knowledge, not re-verified this session: short telomere length as cross-ILD prognostic marker (mechanism-level concept, consistent across sources)

    🔴 Flagged uncertain: Thai FDA registration status of nintedanib specifically for the non-IPF progressive-fibrosing indication — needs confirmation against local product labeling

Follow-up log

  • (initial creation, 16 ก.ค. 2026) Deep-dive monograph created as companion to ILD Overview per horizon plan (ILD subtypes pending: HP/BIP, CTD-ILD, PPF). Cross-referenced to ILD Overview and IPF.

Graph View

Backlinks