ILD (Interstitial Lung Disease)
Overview-level umbrella monograph (~200 entities). Deep-dives created: IPF (Idiopathic Pulmonary Fibrosis), PPF (Progressive Pulmonary Fibrosis), CTD-ILD (Connective Tissue Disease–Associated Interstitial Lung Disease), HP/BIP (Hypersensitivity Pneumonitis / Bronchiolocentric Interstitial Pneumonia). All planned subtype deep-dives complete.
1. 🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology
ILD = final common pathway ที่ aberrant alveolar epithelial repair. Core driver ของ fibrosing phenotype = repetitive AEC2 (alveolar epithelial type II) injury เนื่องจาก AEC2 เป็น facultative progenitor การบาดเจ็บซ้ำทำให้เกิด replicative senescence + telomere attrition ส่งผลให้ re-epithelialization ล้มเหลว และเซลล์ senescent หลั่ง SASP สร้าง profibrotic microenvironment ต่อเนื่อง
Downstream converge ที่ TGF-β1 → TGF-βR → SMAD2/3 → collagen/ECM transcription + fibroblast-to-myofibroblast transition (α-SMA) → fibroblastic foci. PDGFR/FGFR/VEGFR ขยาย fibroblast proliferation (target ของ nintedanib).
Upstream driver ต่างตาม subtype: IPF = aging/genetic (MUC5B rs35705950, TERT/TERC/RTEL1/PARN, SFTPC/SFTPA2); HP/BIP = antigen-driven type III+IV hypersensitivity; CTD-ILD = autoimmune alveolar injury; sarcoidosis = Th1-driven non-caseating granuloma (IFN-γ, TNF-α).
ERS/ATS 2025 เพิ่ม term BIP (bronchiolocentric interstitial pneumonia) จับ airway-centric process รวม HP features — ยังมีข้อถกเถียง (Fraser et al., ERJ 2026)
2. 🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances
แกน: progressive exertional dyspnea + nonproductive cough จาก restrictive physiology + impaired diffusion → exertional desaturation นำ resting hypoxemia
- Velcro crackles: fibrotic small airway collapse ตอน expiration → delayed pop-open ตอน inspiration → fine end-inspiratory dry crackles
- Clubbing (IPF > อื่น): chronic hypoxemia + PDGF/VEGF → distal phalangeal vascular proliferation
- Group 3 PH: capillary bed destruction + hypoxic vasoconstriction → vascular remodeling → ↑RV afterload → cor pulmonale (poor prognosis marker)
Atypical variants:
- AE-ILD: acute (<1 mo) worsening + new bilateral GGO/consolidation บน UIP background ไม่มี infection/HF/PE → DAD ซ้อน fibrosis, in-hospital mortality >50%
- CPFE: upper-lobe emphysema + lower-lobe fibrosis → pseudonormal spirometry แต่ DLCO ต่ำรุนแรง + เสี่ยง PH สูง
- PPFE: upper-lobe pleural/subpleural fibrosis → platythorax + recurrent pneumothorax
| Phenotype | Dominant mechanism | Reversibility |
|---|---|---|
| IPF (UIP) | AEC2 senescence + TGF-β fibrogenesis | Irreversible, progressive |
| NSIP | Uniform inflammation > fibrosis | Partial (steroid-responsive) |
| HP/BIP | Antigen-driven hypersensitivity | Reversible if early antigen removal |
| OP | Intraluminal Masson bodies | Highly steroid-responsive |
| CTD-ILD | Autoimmune alveolar injury | Immunosuppression-responsive |
| PPF | Self-sustaining fibrosis (any cause) | Irreversible — antifibrotic target |
3. 🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria
HRCT + MDD (multidisciplinary discussion) = gold standard
UIP HRCT tiers (2022 ATS/ERS/JRS/ALAT):
| Category | HRCT features | Physiologic basis |
|---|---|---|
| UIP | Subpleural+basal; honeycombing ± traction bronchiectasis; heterogeneity | Honeycombing = end-stage cystic destruction |
| Probable UIP | Subpleural/basal; reticulation + traction bronchiectasis; no honeycombing | Traction = fibrotic retraction ดึง airways |
| Indeterminate | Subtle reticulation, non-specific | Early/non-specific fibrosis |
| Alternative dx | GGO predominant, mosaic, peribronchovascular, cysts | → HP/NSIP/sarcoid |
Key 2022 change: probable UIP + บริบทคลินิกเหมาะสม → dx IPF ได้โดยไม่ต้อง biopsy (ผ่าน MDD)
PFT: restrictive (↓FVC, ↓TLC, FEV1/FVC ปกติ/สูง) + ↓DLCO (membrane thickening + ↓surface area) — DLCO sensitive ที่สุด + สัมพันธ์ prognosis
Cryobiopsy = acceptable alternative ต่อ surgical lung biopsy ในศูนย์ที่มี expertise (2022)
Serology: ANA, RF, anti-CCP, anti-Scl-70, anti-Jo-1, myositis panel → แยก CTD-ILD
PPF formal criteria (2022 ATS/ERS/JRS/ALAT) — ≥2/3 ภายใน 1 ปี ใน non-IPF ILD ที่มี radiologic fibrosis:
| Criterion | Threshold |
|---|---|
| Symptom worsening | Worsening respiratory symptoms |
| Physiologic progression | Absolute FVC ↓≥5% predicted OR absolute DLCO ↓≥10% predicted |
| Radiologic progression | Increased extent of fibrosis on HRCT |
⚠️ PPF (guideline) ≠ PF-ILD (INBUILD) criteria — INBUILD ใช้ relative FVC thresholds + ไม่ require standard management ก่อน; ยังเป็นข้อถกเถียง
4. 💊 Management & Pharmacodynamics
Guidelines: ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 (IPF+PPF), ACR 2023 (CTD-ILD), ERS/ATS 2025 (classification), ATS 2025 (ILA)
Tier 1 — กำหนด phenotype ก่อน
- Inflammatory (NSIP/OP/HP-cellular/CTD/sarcoid) → immunosuppression
- Fibrotic (IPF/PPF) → antifibrotic (immunosuppression อันตรายใน IPF — PANTHER-IPF)
Tier 2 — Antifibrotic (IPF/PPF)
- Nintedanib: intracellular TKI block VEGFR/PDGFR/FGFR → ↓fibroblast proliferation/migration; approved IPF + SSc-ILD + PPF/PF-ILD; SE: diarrhea
- Pirfenidone: ↓TGF-β + collagen synthesis (MOA บางส่วน debated); IPF; SE: photosensitivity, GI
Tier 3 — Immunosuppression (inflammatory/CTD-ILD)
- MMF: block IMPDH → ↓lymphocyte proliferation; first-line SSc-ILD
- Tocilizumab: anti-IL-6R; SSc-ILD inflammatory phenotype
- Rituximab: anti-CD20; refractory CTD-ILD
- Corticosteroids: OP/sarcoid/AE-ILD (หลีกเลี่ยง maintenance ใน IPF)
Tier 4 — Non-pharmacologic & Supportive
- Pulmonary rehabilitation
- Long-term oxygen therapy (LTOT)
- Antigen avoidance (HP — disease-modifying, critical)
- Lung transplantation (IPF = top indication for end-stage)
- Vaccination + GERD management (microaspiration → aggravates IPF)
5. 📚 Landmark Trials & Literature
- INBUILD (2019, NEJM) — nintedanib ใน non-IPF progressive fibrosing ILD ↓annual FVC decline → พื้นฐาน PF-ILD/PPF concept + label expansion
- SENSCIS (2019) — nintedanib SSc-ILD ↓FVC decline
- INPULSIS-1/2 (2014, NEJM) — pivotal nintedanib IPF
- ASCEND (2014) + CAPACITY (2011) — pivotal pirfenidone IPF
- PANTHER-IPF (2012, NEJM) — negative: pred+aza+NAC ใน IPF เพิ่ม mortality/hospitalization → immunosuppression อันตรายใน IPF (จุดแยก paradigm)
- ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 — นิยาม PPF ครั้งแรก
- ERS/ATS Statement 2025 — update classification + term BIP
- ATS ILA Guideline (Jul 2025) — ILA screening ในกลุ่มเสี่ยง
ข้อถกเถียงเปิด: PPF vs PF-ILD criteria ยังไม่ resolve; BIP ถูกวิจารณ์ (Fraser et al., ERJ 2026)
Follow-up log
- (initial creation) overview-level monograph; subtype deep-dives (IPF / HP-BIP / CTD-ILD / PPF) pending
- (16 ก.ค. 2026) PPF deep-dive companion page created — cross-referenced. HP/BIP และ CTD-ILD ยังค้างอยู่
- (17 ก.ค. 2026) CTD-ILD deep-dive companion page created — cross-referenced. เหลือ HP/BIP เพียงอย่างเดียว
- (17 ก.ค. 2026, ต่อ) HP/BIP deep-dive companion page created — cross-referenced. ครบทั้ง 4 subtype deep-dives ตามแผน
🖼️ Visual Reference
IPF / ILD Pathogenesis Diagram
<image url=“https://www.frontiersin.org/files/Articles/797292/fphar-12-797292-HTML/image_m/fphar-12-797292-g001.jpg”/>
HRCT Pattern Summary
| Pattern | Key HRCT finding | Distribution | Buzzword |
|---|---|---|---|
| UIP (IPF) | Honeycombing + traction bronchiectasis | Subpleural, basal, bilateral | ”Heterogeneous, basal-posterior” |
| Probable UIP | Reticulation + traction; no honeycombing | Subpleural, basal | ”No honey but still UIP” |
| NSIP | GGO dominant; subpleural sparing | Bilateral, basal, symmetric | ”Homogeneous, spares subpleural” |
| HP/BIP | Mosaic + centrilobular nodules | Upper/mid; air trapping | ”Airway-centric, mosaic” |
| OP | Consolidation peribronchovascular | Bilateral, migrating | ”Steroid-melt” |
🖐️ Clubbing — Clinical Finding ใน IPF
Distal phalanx กลม (drumstick) + nail-bed angle หาย (Schamroth sign) — chronic hypoxemia + PDGF/VEGF → periosteal vascular proliferation; พบ ~25–50% ใน IPF, หายากใน NSIP/OP