HCM (Hypertrophic Cardiomyopathy) — LVOT Obstruction, Myosin Inhibitors & SCD Risk Stratification

Digest output — สังเคราะห์จาก Braunwald Ch.52 Part 2 ร่วมกับ live search (15 ก.ค. 2026) · อ้างอิงหลัก: 2024 AHA/ACC multisociety HCM Guideline, 2023 ESC cardiomyopathies, EXPLORER-HCM, VALOR-HCM, SEQUOIA-HCM, MAPLE-HCM

🚨 จุดที่เปลี่ยนจาก teaching log: log มีแค่ mavacamten — ปัจจุบันมี cardiac myosin inhibitor 2 ตัว โดย aficamten ได้ FDA approval 19 ธ.ค. 2025 (ดู Management)

Companion pages: [Cardiac Contraction & Relaxation](Cardiac%20Contraction%20&%20Relaxation%20(Excitation-Contr%2039e224abad8181789572fbb40d21492b.md) · Approach to Cardiomyopathies (Hub) · DCM (Dilated Cardiomyopathy) · Cardiac Amyloidosis (AL/ATTR) · [HFpEF](HFpEF%20(Heart%20Failure%20with%20Preserved%20Ejection%20Fract%20387224abad8181e4b79ce5d452a2c835.md)

🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology

ภาวะ hypertrophic cardiomyopathy (HCM) เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมแบบ autosomal dominant โดยเกิดการกลายพันธุ์ของยีนที่สร้างโปรตีนในโครงสร้าง sarcomere — ที่พบบ่อยคือ MYBPC3 (myosin-binding protein C) และ MYH7 (β-myosin heavy chain)

กลไกระดับโมเลกุลคือ mutation เหล่านี้เพิ่ม myofilament calcium sensitivity และ contractility ทำให้เซลล์ตอบสนองต่อแคลเซียมไวเกินไป เกิดกระบวนการหดตัวที่รุนแรงเกินความจำเป็น (hypercontractility) พร้อมกับเพิ่ม energy demand ของเซลล์ ส่งผลให้เกิดการหนาตัวของผนังหัวใจอย่างผิดปกติ โดยเฉพาะบริเวณผนังกั้นห้องหัวใจ (asymmetric septal hypertrophy) ร่วมกับการเรียงตัวของเซลล์ที่สะเปะสะปะ (myocardial disarray)

กลไกการเกิด LVOT obstruction — เมื่อผนังกั้นหนาตัวทำให้ช่องทางออกของเลือดแคบลง (LVOT narrowing) ความเร็วของเลือดที่ไหลผ่านช่องแคบนี้จะเพิ่มขึ้นตามหลัก Venturi effect ร่วมกับแรง drag force จึงดูดลิ้นหัวใจไมทรัลเข้ามาขวางทางเดินเลือด (systolic anterior motion หรือ SAM) ส่งผลให้เกิดการอุดกั้นทางออกของเลือดอย่างรุนแรง (LVOT obstruction) และมักเกิด mitral regurgitation ที่พุ่งไปทางด้านหลัง (posteriorly-directed MR) ตามมาด้วย

ความเชื่อมโยงที่สำคัญ: HCM คือภาวะที่ mutation เพิ่ม calcium sensitivity ขณะที่ DCM คือ mutation ที่ ลด calcium sensitivity — ทิศทางของ mutation กำหนดทิศทางของ remodeling นี่คือหลักคิดเบื้องหลังของยา myosin inhibitor — ดูเพจ [Cardiac Contraction & Relaxation](Cardiac%20Contraction%20&%20Relaxation%20(Excitation-Contr%2039e224abad8181789572fbb40d21492b.md)

🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances

Phenotype	กลไก / ความหมายทางคลินิก	Threshold
Non-obstructive HCM	กล้ามเนื้อหนาตัวแต่ช่องทางออกยังเปิดกว้าง ไม่มี SAM มาขวาง — มักไม่มี murmur และไม่มีอาการหน้ามืด	Resting และ provocable LVOT gradient < 30 mmHg
Obstructive HCM (oHCM)	ผนังหนาร่วมกับ SAM ทำให้ความดันใน LV สูงขึ้นมาก → syncope หรือ angina ขณะออกแรง	Resting หรือ provocable LVOT gradient ≥ 50 mmHg = เกณฑ์พิจารณา targeted therapy
High risk for SCD	พังผืดแทรกในชั้นกล้ามเนื้อที่ disarray สร้าง reentry circuit → VF	ดูเกณฑ์ข้างล่าง

ความสำคัญของ provocation — ทำไม resting gradient อย่างเดียวไม่พอ

ผู้ป่วยจำนวนมากมี resting gradient ปกติ แต่เกิด obstruction รุนแรงเมื่อออกแรง — เหตุผลเชิงสรีรวิทยาคือ obstruction ของ HCM เป็น dynamic ไม่ใช่ fixed อย่าง aortic stenosis สิ่งที่ทำให้ gradient แย่ลงคืออะไรก็ตามที่ลด preload หรือ afterload หรือเพิ่ม contractility เพราะจะทำให้ช่อง LVOT แคบลง:

• Valsalva maneuver, ลุกยืนเร็วๆ, ขาดน้ำ, ออกกำลังกาย, หลังกินอาหารมื้อหนัก, ดื่มแอลกอฮอล์
• ยาที่ทำให้แย่ลง: nitrates, diuretics ขนาดสูง, dihydropyridine CCBs, digoxin, inotropes — กลุ่มนี้ควรหลีกเลี่ยงใน oHCM

ดังนั้นเมื่อ resting gradient < 50 mmHg แต่ผู้ป่วยมีอาการ ต้องทำ provocative maneuver หรือ exercise stress echocardiography เสมอ

🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria

เกณฑ์การวินิจฉัย

• LV wall thickness ≥ 15 mm ในผู้ใหญ่ โดยไม่สามารถอธิบายด้วย loading condition อื่น
• ≥ 13 mm เพียงพอเมื่อมีประวัติครอบครัวหรือ genotype บวก

ต้องแยก phenocopies ออกเสมอ — กลุ่มที่ผนังหนาเหมือนกันแต่รักษาคนละอย่าง:

• Cardiac amyloidosis — ดูเพจ Cardiac Amyloidosis (AL/ATTR) และ Approach to Cardiomyopathies (Hub) สำหรับตารางเทียบแยกโรค
• Fabry disease — X-linked, ตรวจ α-galactosidase A — มี enzyme replacement therapy
• Danon disease, PRKAG2 syndrome — มักมี pre-excitation (WPW pattern) ร่วมด้วย
• Athlete’s heart, hypertensive heart disease

SCD risk stratification (2024 AHA/ACC)

Major risk markers — มีข้อใดข้อหนึ่งให้พิจารณา ICD:

• Massive LV hypertrophy ≥ 30 mm
• Family history of SCD ที่สัมพันธ์กับ HCM (first-degree relative)
• Unexplained syncope ภายใน 6 เดือน
• Non-sustained VT (NSVT) จาก Holter monitor
• LV apical aneurysm
• LVEF < 50% (end-stage / burnt-out phase)
• Extensive LGE บน CMR (≥ 15% ของ LV mass) — เป็น modifier ที่มีน้ำหนักเพิ่มขึ้นใน guideline ล่าสุด

หมายเหตุสำคัญเรื่อง guideline conflict — ESC ใช้ HCM Risk-SCD calculator ที่คำนวณ 5-year risk เป็นตัวเลข ขณะที่ AHA/ACC ใช้ระบบ major risk marker แบบนับข้อ — สองระบบให้คำตอบต่างกันได้ในผู้ป่วยรายเดียวกัน จึงควรระบุให้ชัดว่าใช้ระบบไหน

💊 Management & Pharmacodynamics

Tier 1 — Standard negative inotropic therapy

Guideline-anchored pillars

• Metoprolol succinate 50 mg PO OD (หรือ bisoprolol 5 mg PO OD) — (β1-adrenergic antagonist) — first-line; ลด heart rate และ contractility → ยืด diastolic filling time → เพิ่มปริมาตรเลือดในห้อง → ช่อง LVOT กว้างขึ้น → ลด gradient
• Verapamil 120–240 mg PO OD — (non-dihydropyridine CCB) — ทางเลือกเมื่อมีข้อห้ามของ beta-blocker — ระวังในผู้ป่วยที่มี gradient สูงมากร่วมกับความดันต่ำ — vasodilating effect อาจทำให้ obstruction แย่ลง
• Disopyramide — (class IA antiarrhythmic ที่มี potent negative inotropic effect) — เติมเข้าเมื่อ beta-blocker/verapamil ยังคุมอาการไม่ได้ — ข้อจำกัด: anticholinergic side effects (ปากแห้ง ท้องผูก ปัสสาวะคั่ง) ทำให้ทนยายาก

Tier 2 — Cardiac myosin inhibitors (มี 2 ตัวแล้ว ณ ก.ค. 2026)

Indication: ยังมีอาการ (NYHA class II–III) และ LVOT gradient ≥ 50 mmHg ทั้งที่ได้ยา Tier 1 ขนาดสูงสุดที่ทนได้แล้ว

• Mavacamten (Camzyos) 5 mg PO OD — (cardiac myosin ATPase inhibitor, first-in-class) — FDA approved เม.ย. 2022 จาก EXPLORER-HCM — เป็น allosteric modulator ของ cardiac myosin ATPase ที่ลดจำนวน myosin heads ที่เข้าสู่ power-producing state → ลด cross-bridge formation → แก้ hypercontractility ที่ต้นเหตุของโรคโดยตรง
• Aficamten (Myqorzo) 5/10/15/20 mg PO — (next-generation reversible cardiac myosin inhibitor) — FDA approved 19 ธ.ค. 2025 (จีนด้วย), EU ก.พ. 2026 — จาก SEQUOIA-HCM — จับคนละตำแหน่งกับ mavacamten: จับห่างจาก action site ของ myosin แล้วผลักเอนไซม์เข้าสู่ super-slow, low-energy state

ความต่างทางปฏิบัติที่สำคัญ — REMS monitoring:

	Mavacamten	Aficamten
Echo monitoring	ทุก 4 สัปดาห์	ทุก 2–8 สัปดาห์ — ยืดหยุ่นกว่า จัดตารางง่ายกว่า
REMS program	มี	มี (เหมือนกัน — class effect)
ข้อห้าม baseline	LVEF < 55%	LVEF < 55%

🚨 Caution — ทั้งสองตัว

เนื่องจากยาลดแรงบีบอย่างทรงพลัง จึงมีความเสี่ยงเกิด systolic dysfunction — หาก LVEF < 50% ต้องหยุดยาทันที เพื่อป้องกันภาวะหัวใจล้มเหลวเฉียบพลัน; ใน SEQUOIA-HCM พบ LVEF <50% ใน 3.5% ของกลุ่ม aficamten เทียบกับ 0.7% ใน placebo

ทั้งสองตัวมี drug-drug interaction ที่ต้องหลีกเลี่ยงยาที่รบกวน metabolism ของ cardiac myosin inhibitors

Tier 3 — Septal Reduction Therapy (SRT)

Indication: oHCM ที่ดื้อต่อยาทุกชนิด (refractory symptoms) ร่วมกับมีกายวิภาคที่เหมาะสม — ควรทำใน experienced center เท่านั้น

• Surgical septal myectomy — gold standard — เหมาะกับคนอายุน้อย, มีพยาธิสภาพร่วมที่ต้องผ่าตัดอยู่แล้ว (เช่น intrinsic mitral valve disease, CAD)
• Alcohol septal ablation — เหมาะกับผู้สูงอายุ/มี comorbidity สูง — ข้อจำกัด: ต้องมี septal perforator ที่เหมาะสม; เสี่ยง complete heart block ต้องใส่ pacemaker สูงกว่า myectomy

Tier 4 — SCD prevention

• ICD — พิจารณาตาม major risk markers (ดู Diagnostics) — ประสานงานทีม Electrophysiology

การดูแลด้านอื่น

• AF — ผู้ป่วย HCM ที่มี clinical AF (persistent หรือ paroxysmal) ต้องได้ oral anticoagulation โดยไม่ต้องดู CHA₂DS₂-VASc score โดยใช้ DOAC เป็น first-line และ vitamin K antagonist เป็น second-line — เป็น Class 1, Level B-NR ตาม 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR HCM Guideline เหตุผลคือ CHA₂DS₂-VASc ไม่เคยถูก validate ในประชากร HCM จึงประเมินความเสี่ยงต่ำกว่าความจริง และผู้ป่วย HCM ที่เกิด AF มีความเสี่ยง stroke สูงพอโดยตัวโรคเองจนถือว่า anticoagulation เป็น default option
• เปรียบเทียบกับ cardiac amyloidosis — หลักการ “anticoagulate ทุกรายที่มี AF โดยไม่ดู score” เหมือนกัน แต่ มาจากคนละ guideline และคนละฐานหลักฐาน จึงไม่ควรอ้างพ่วงกันราวกับเป็นคำแนะนำเดียวกัน: ฝั่ง ESC 2023 Cardiomyopathies Guideline ให้ Class I, Level B สำหรับ cardiac amyloidosis + AF โดยตัวหลักฐานที่รองรับเป็น retrospective data ล้วน ไม่มี RCT ขณะที่ฝั่งอเมริกาไม่มีคำแนะนำระดับ guideline โดยตรง มีเพียง 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Cardiac Amyloidosis ที่เป็น expert consensus (ไม่ใช่ COR/LOE formal grading) กลไกเบื้องหลังก็ต่างกัน คือใน amyloidosis เกิดจาก amyloid infiltration ของผนัง atrium ทำให้เกิด atrial myopathy จนพบ intracardiac thrombus ได้ถึง ~33% และเกิดลิ่มเลือดได้แม้อยู่ใน sinus rhythm หรือได้ anticoagulation เต็มที่แล้ว จึงต้องทำ TEE ก่อน cardioversion เสมอ ไม่ว่าจะ anticoagulate มานานแค่ไหน — ข้อนี้เป็นของ amyloidosis โดยเฉพาะ ไม่ใช่ของ HCM (ดูเพจ Cardiac Amyloidosis (AL/ATTR))
• Genetic counseling + cascade screening — ญาติสายตรงชั้นที่หนึ่ง (first-degree relatives)
• Exercise recommendation (2024 update) — แนวทางผ่อนคลายขึ้นอย่างมาก — อนุญาต mild-to-moderate exercise ได้ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ และการเล่นกีฬาแข่งขันพิจารณาเป็นรายๆ ผ่าน shared decision-making — ต่างจากแนวทางเดิมที่ห้ามโดยสิ้นเชิง

🔎 Morphology, Syndromic HCM, Exam & ESC Risk-SCD

(digest SNC3, 26 ก.ค. 2026 — เสริมส่วนที่เพจยังไม่มี)

HCM morphological subtypes (กับ genetic yield)

Subtype	สัดส่วน	Gene+ yield
Sigmoidal	40–50%	~10%
Reverse curve	30–40%	~80% (yield สูงสุด)
Apical	~10%	~30%
Neutral	~10%	~40%

Physical exam & ECG clues

• Bisferiens carotid pulse (spike-and-dome), double apical impulse, systolic thrill ที่ LLSB (4th Lt ICS), mid-late SEM ที่ LLSB — murmur ↑ ขณะยืน/Valsalva, ↓ ขณะ squatting/handgrip (dynamic maneuver แยกจาก AS ที่ thrill อยู่ RUSB ร้าวไปคอ), S4
• Apical HCM (Yamaguchi) — giant TWI (>10 mm) V4–6 + spade-shaped LV cavity; อาจมี apical pseudoaneurysm
• Pompe — HCM + short PR; PRKAG2/Danon — LVH + pre-excitation (WPW)

Syndromic / phenocopy (พร้อม loci)

• Noonan (PTPN11 12q24; หรือ KRAS/SOS1/RAF1) — short stature, webbed neck, PS + HCM
• LEOPARD (PTPN11/RAF1/BRAF) — Lentigines, ECG conduction, Ocular hypertelorism, Pulmonic stenosis, Abnormal genitalia, Retarded growth, Deafness
• Friedreich ataxia (FXN 9q, AR) — concentric LVH; Fabry (GLA Xq22) — α-Gal A deficiency, cornea verticillata, ERT มี; Danon (LAMP2, X-linked) — massive LVH >3 cm + WPW → heart transplant

ESC HCM Risk-SCD — 7 องค์ประกอบ

age, max LV wall thickness, LA diameter (M-mode), max LVOT gradient, FHx SCD, NSVT, unexplained syncope → 5-yr SCD risk ≥4% = IIb, ≥6% = IIa — EP study เพื่อ pre-ICD risk stratification = harmful (III). เปรียบกับ AHA/ACC major-marker list ด้านบน (อาจให้คำตอบต่างกัน)

📚 Landmark Trials & Literature

• EXPLORER-HCM (Lancet 2020) — phase III ของ mavacamten ใน symptomatic oHCM — ปรับปรุง pVO₂ + NYHA class — นำไปสู่ FDA approval เม.ย. 2022 ภายใต้ REMS
• VALOR-HCM (2022) — mavacamten ในผู้ป่วย oHCM ที่เข้าเกณฑ์ SRT แล้ว — ลดสัดส่วนผู้ป่วยที่ต้องไป SRT จริงอย่างมีนัยสำคัญ — เปลี่ยนลำดับการรักษา: ยาก่อนหัตถการ
• SEQUOIA-HCM (NEJM 2024) — phase III randomized double-blind placebo-controlled ของ aficamten — บรรลุ primary endpoint ที่ 24 สัปดาห์: เพิ่ม pVO₂ เฉลี่ย 1.8 mL/kg/min เทียบกับ 0.0 ใน placebo; เกือบ 60% ของกลุ่ม aficamten ดีขึ้นด้าน physical activity เทียบกับ 24% — นำไปสู่ FDA approval ธ.ค. 2025
• MAPLE-HCM (NEJM 2025;393(10):949-960) — aficamten vs metoprolol monotherapy ใน oHCM — เป็น active-comparator trial ที่ตอบคำถามสำคัญว่า myosin inhibitor ควรขยับมาเป็น first-line แทน beta-blocker หรือไม่
• 2024 AHA/ACC multisociety Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With HCM — กรอบหลักที่ใช้อยู่; เน้น shared decision-making, ผ่อนคลายข้อจำกัดการออกกำลังกาย และเพิ่มบทบาท CMR/LGE
• ข้อมูล real-world (Penn, up to 108 weeks) — ติดตามผล mavacamten ระยะยาวนอก trial setting — ข้อมูล REMS 10 เดือนแรกหลัง approve ถูกรายงานตามที่ FDA กำหนด

🎯 High-Yield Recall

• Core mechanism: sarcomere mutation (MYBPC3, MYH7) → ↑Ca²⁺ sensitivity + hypercontractility → asymmetric septal hypertrophy → Venturi + drag → SAM → LVOT obstruction + posteriorly-directed MR

• Threshold ที่ต้องจำ: วินิจฉัย wall thickness ≥15 mm (≥13 mm ถ้ามี FHx/genotype) · oHCM = gradient ≥50 mmHg (resting หรือ provocable) · non-obstructive = <30 mmHg

• Obstruction เป็น dynamic: แย่ลงเมื่อ ↓preload / ↓afterload / ↑contractility — Valsalva, ลุกเร็ว, ขาดน้ำ, nitrates, diuretics, digoxin, inotropes; resting gradient ปกติไม่ตัด oHCM ทิ้ง → provoke เสมอ

• Myosin inhibitor มี 2 ตัว (2026): mavacamten (2022, echo ทุก 4 สัปดาห์) · aficamten (ธ.ค. 2025, echo ทุก 2–8 สัปดาห์ — ยืดหยุ่นกว่า) — ทั้งคู่ REMS + ห้ามเริ่มถ้า LVEF <55% + หยุดเมื่อ LVEF <50%

• SCD major markers: LVH ≥30 mm · FHx SCD · unexplained syncope · NSVT · apical aneurysm · LVEF <50% · LGE ≥15% — ESC ใช้ HCM Risk-SCD calculator, AHA/ACC ใช้ marker list — อาจให้คำตอบต่างกัน

• SRT: myectomy = gold standard (คนอายุน้อย/มีพยาธิสภาพร่วม) · alcohol ablation (สูงอายุ/comorbid — เสี่ยง heart block สูงกว่า)

• Pitfall: ต้อง exclude phenocopies (amyloid, Fabry, Danon, PRKAG2, athlete’s heart) ก่อน; AF → anticoagulate โดยไม่ดู CHA₂DS₂-VASc (Class 1 B-NR, 2024 AHA/ACC — DOAC first-line; score ไม่ถูก validate ใน HCM); อย่าอ้างพ่วง amyloidosis ว่าน้ำหนักเท่ากัน — amyloid = ESC 2023 Class I/B จาก retrospective data + ACC 2023 expert consensus, กลไกคนละอย่าง (atrial myopathy, thrombus ~33%, ต้อง TEE ก่อน cardioversion เสมอ); verapamil ระวังเมื่อ gradient สูง + BP ต่ำ

• 🔍 Verification status

  ✅ Searched & verified (16 ก.ค. 2026)

  • EXPLORER-HCM, VALOR-HCM, SEQUOIA-HCM (pVO₂ +1.8 vs 0.0, ≈60% vs 24%), MAPLE-HCM (NEJM 2025;393(10):949-960) — จาก digest เดิม ตรวจสอบซ้ำแล้ว
  • Aficamten FDA approval 19 ธ.ค. 2025, EU ก.พ. 2026; LVEF <50% ใน SEQUOIA-HCM 3.5% vs 0.7%
  • HCM AF anticoagulation Class 1 B-NR (2024 AHA/ACC) vs amyloid ESC 2023 Class I/B — verified และแก้ไขแล้ว (ดู A1)

  ⚠️ From source/textbook, not re-verified in this pass

  • SCD risk markers (2024 AHA/ACC), HCM Risk-SCD calculator vs marker list conflict — จาก digest เดิม
  • Phenocopies list (Fabry, Danon, PRKAG2) — standard teaching

  🔴 Flagged uncertain

  • ไม่มี