Hyperphosphatemia

🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology

Phosphate homeostasis ปกติดำเนินผ่าน axis หลัก 3 อวัยวะ ได้แก่ ลำไส้ กระดูก และไต โดยมี PTH, FGF-23, และ 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol) เป็น mediator กลาง เมื่อ phosphate ในซีรัมสูงขึ้น osteocyte จะหลั่ง FGF-23 ซึ่งจับกับ FGFR1c/4 receptor ร่วมกับ co-receptor α-klotho ที่ proximal tubule ส่งผลให้มีการ internalize NaPi-2a (SLC34A1) และ NaPi-2c (SLC34A3) cotransporter → ลด reabsorption ของ phosphate → เพิ่ม phosphaturia เป็น compensatory mechanism นอกจากนี้ FGF-23 ยังยับยั้ง 1α-hydroxylase (CYP27B1) → ลด calcitriol → ลด intestinal calcium และ phosphate absorption → PTH ถูกกระตุ้นขึ้น (secondary hyperparathyroidism)

ใน CKD ที่ GFR ลดลงต่ำกว่า 30 ml/min FGF-23 สูงขึ้นหลายร้อยเท่า แต่ α-klotho ใน proximal tubule downregulate → FGF-23 resistance → compensatory mechanism ล้มเหลว → hyperphosphatemia ที่ไม่สามารถแก้ไขได้โดย hormonal axis เพียงอย่างเดียว

สาเหตุจำแนกตามกลไก

กลไก	ตัวอย่าง
↓ Renal excretion	CKD/ESRD (most common), AKI, hypoparathyroidism
↑ Phosphate load (endogenous)	Tumor lysis syndrome, rhabdomyolysis, hemolysis, DKA
↑ Phosphate load (exogenous)	Fleet enema, phosphate laxative, excessive vitamin D
Hypoparathyroidism	↓ PTH → ↓ phosphaturia → phosphate retention; hypocalcemia ร่วมเสมอ
Pseudohypoparathyroidism	PTH1R resistance → ↑ PTH แต่ไม่มีผล → phosphate retention + ↑ iPTH

ใน tumor lysis syndrome การ lyse ของเซลล์มะเร็งปลดปล่อย intracellular phosphate (สูงกว่า extracellular ถึง 100 เท่า) เข้า circulation พร้อมกับ potassium, uric acid → hyperphosphatemia + hypocalcemia อย่างเฉียบพลัน

---

🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances

Hyperphosphatemia เองมักไม่ก่อ acute symptom โดยตรง — ผลเสียเกิดจาก downstream consequence สำคัญ 3 ประการ

1. Hypocalcemia ทุติยภูมิ — ผ่าน 2 ทาง: (a) mass action ของ calcium-phosphate complex ที่ตกตะกอน → ลด ionized calcium อย่างเฉียบพลัน → neuromuscular excitability (tetany, Chvostek, Trousseau) และ (b) FGF-23 → ↓ calcitriol → ลด intestinal Ca absorption เรื้อรัง

2. Vascular and Soft Tissue Calcification — เมื่อ CaxP product เกิน 55 mg²/dL² จะเกิด precipitation ในเนื้อเยื่ออ่อน; medial vascular calcification (distinct จาก atherosclerotic intimal disease) → arterial stiffness → pulse pressure กว้าง → LVH → CV mortality สูงขึ้น นอกจากนี้ยังเกิด coronary artery calcification, valvular calcification, periarticular calcification และ calciphylaxis (calcific uremic arteriolopathy, mortality > 60%) ในกรณีรุนแรงที่มีปัจจัยเสี่ยงร่วม เช่น warfarin, hypoalbuminemia, obesity

3. Secondary Hyperparathyroidism → CKD-MBD — PTH ยืดเยื้อกระตุ้น high-turnover bone disease (osteitis fibrosa cystica): subperiosteal resorption ที่ radial border of middle phalanx, “salt and pepper” skull, bone pain; ในระยะยาวเมื่อ calcium-based binders ถูกใช้เกินจะเกิด adynamic bone disease จาก oversuppression ของ PTH → กระดูกเปราะ หักง่าย

Atypical nuances

• Tumor lysis syndrome: acute hyperphosphatemia ภายใน 12-24 ชั่วโมงหลังเริ่ม chemotherapy → acute hypocalcemia → cardiac arrhythmia
• Uremic pruritus: กลไกยังถกเถียง แต่ CaPO4 deposition ใน dermis เป็น contributing factor
• Calciphylaxis: เกิดจาก medial calcification ของ arterioles ขนาดเล็ก + thrombosis → necrotic skin lesion เจ็บปวดรุนแรง ต้องแยกจาก pyoderma gangrenosum และ vasculitis

---

🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria

Thresholds ที่ใช้จริงทางคลินิก

Parameter	Normal	Clinical Threshold
Serum phosphate	2.5–4.5 mg/dL (0.81–1.45 mmol/L)	> 4.5 mg/dL = hyperphosphatemia
CaxP product	< 55 mg²/dL²	> 55 = high calcification risk
iPTH (CKD 5D)	—	Target 2–9× ULN per KDIGO 2017
FGF-23 (intact)	< 100 RU/mL	Elevated ตั้งแต่ CKD G2-3 ก่อน phosphate เปลี่ยน

Monitoring interval ตาม KDIGO 2024 CKD Guideline

CKD Stage	Ca, PO4	PTH	ALP
G3a–G3b	ทุก 6–12 เดือน	ตาม baseline	ทุกปี
G4	ทุก 3–6 เดือน	ทุก 6–12 เดือน	ทุก 6 เดือน
G5 / 5D	ทุก 1–3 เดือน	ทุก 3 เดือน	ทุก 3 เดือน

Fractional Excretion of Phosphate (FEPi) = (urine PO4 × plasma Cr) / (plasma PO4 × urine Cr) × 100

• FEPi < 5%: ไตกำลัง reabsorb เต็มที่ → ชี้ hypoparathyroidism หรือ exogenous load
• FEPi > 20% ใน hypophosphatemia: renal phosphate wasting (ใน hyperphosphatemia จาก CKD คาดว่า FEPi จะสูง เป็น compensatory แต่ไม่เพียงพอ)

FGF-23: 2 forms — intact FGF-23 (biologically active, half-life สั้น) และ C-terminal FGF-23; iFGF-23 elevated ตั้งแต่ CKD G2-3 ก่อนที่ serum phosphate จะขยับ → early biomarker ของ CKD-MBD

Vascular calcification scoring: Agatston score (CT), Kauppila aortic calcification score (lateral lumbar X-ray)

---

💊 Management & Pharmacodynamics

KDIGO 2024 แนะนำ “3D Approach”: Diet, Drugs, Dialysis

Tier 1 — DIET

ลด dietary phosphate 800–1,000 mg/day; พิจารณา แหล่งที่มาของ phosphate ไม่ใช่เพียงปริมาณ: animal-based ดูดซึม 40–60%, plant-based 20–50%, inorganic phosphate additive ในอาหารแปรรูปดูดซึมเกือบ 100% → แนะนำ plant-based diet และหลีกเลี่ยง processed food ที่มี phosphate preservatives

Tier 2 — DRUGS: Phosphate Binders

Class	ตัวยา	MOA	ข้อดี	ข้อเสีย
Calcium-based	Calcium carbonate, Calcium acetate	Ca²⁺ + PO4³⁻ → CaHPO4 (insoluble) → ขับทางอุจจาระ	ราคาถูก	Hypercalcemia, ↑ vascular calcification, adynamic bone, ↑ FGF-23
Sevelamer	Sevelamer carbonate / HCl	Cross-linked polyallylamine binds phosphate via electrostatic interaction; also binds bile acids (↓ LDL) และ uremic toxins	ไม่มี calcium load, ↓ LDL, ↓ FGF-23	Pill burden ↑, GI side effects, ราคาสูง
Lanthanum	Lanthanum carbonate	La³⁺ dissociates ใน acid pH → binds dietary phosphate → insoluble lanthanum phosphate	Pill burden น้อยกว่า sevelamer	ราคาสูง
Iron-based	Ferric citrate, Sucroferric oxyhydroxide	Fe³⁺ binds phosphate ใน GI lumen	แก้ iron deficiency ด้วย (ferric citrate)	GI discomfort
NHE3 inhibitor	Tenapanor (FDA 2023)	ยับยั้ง NHE3 (sodium-hydrogen exchanger isoform 3) บน apical surface ของ enterocyte → ↑ intracellular Na⁺ → tighten tight junctions → ↓ paracellular phosphate absorption (main pathway); add-on เมื่อ binders ไม่พอ	กลไกใหม่, ลด pill burden เมื่อรวมกับ binder	Diarrhea, cost

Meta-analysis 25 studies (4,770 ราย): sevelamer ลด all-cause mortality ได้ 46% เทียบกับ calcium-based binders และไม่เพิ่ม FGF-23 ขณะที่ calcium acetate เพิ่ม iFGF-23 อย่างมีนัยสำคัญ

Tier 2 — DRUGS: Secondary Hyperparathyroidism

• Cinacalcet (calcimimetic, oral): allosteric positive modulator ของ calcium-sensing receptor (CaSR) บน parathyroid chief cell → mimic Ca²⁺ → ↓ PTH secretion → secondary ↓ phosphate release from bone; เริ่ม 30 mg/day; เสี่ยง hypocalcemia
• Etelcalcetide (calcimimetic, IV): peptide analog ให้ทาง IV 3×/week ขณะ HD — adherence ดีกว่า oral cinacalcet ใน pill burden สูง
• Paricalcitol: selective VDR activation ที่ parathyroid VDR มากกว่า intestinal VDR → ↓ PTH โดยเพิ่ม intestinal phosphate absorption น้อยกว่า calcitriol

Tier 3 — DIALYSIS

• Conventional IHD ขับ phosphate ~800–1,200 mg/session; extended/nocturnal HD ขับได้ดีกว่ามาก
• TLS emergency: IV hydration + rasburicase 0.2 mg/kg IV (ห้ามใน G6PD deficiency) + IHD/CRRT เมื่อมี oliguric AKI

---

📚 Landmark Trials & Literature

• DOPPS (observational, > 25,000 HD patients): serum phosphate > 5.5 mg/dL สัมพันธ์กับ all-cause mortality สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ — เป็นพื้นฐานของ target < 5.5 mg/dL ใน dialysis patients
• DCOR Trial (Chertow et al., KI 2006): sevelamer vs calcium carbonate ใน ESRD — ไม่พบ overall mortality difference แต่ลด hospitalization ในกลุ่มอายุ > 65 ปี; นำสู่ debate ว่า phosphate เองหรือ calcification คือ true mediator
• INDEPENDENT Study (Di Iorio et al., KI 2012): sevelamer vs calcium carbonate ใน pre-dialysis CKD — sevelamer ลด CV events (HR 0.45) และชะลอ dialysis initiation อย่างมีนัยสำคัญ
• EVOLVE Trial (Chertow et al., NEJM 2012): cinacalcet vs placebo ใน 3,883 HD patients ที่มี secondary HPT — ไม่บรรลุ primary endpoint (time to death/major CV events, p=0.11); per-protocol analysis พบประโยชน์
• Block et al. (JASN 2012): sevelamer ลด iFGF-23 อย่างมีนัยสำคัญ ขณะที่ calcium acetate เพิ่ม iFGF-23 → ชี้ผลพิเศษของ sevelamer เกินกว่าการลด phosphate
• Tenapanor Phase 3 (Block et al., 2021): ใน HD patients 564 ราย — tenapanor ลด serum phosphate ได้อย่างมีนัยสำคัญทั้ง efficacy analysis set และ ITT; นำไปสู่ FDA approval 2023 สำหรับ add-on therapy ในผู้ที่ตอบสนองไม่เพียงพอต่อ phosphate binders