Other Aggressive B-cell Lymphomas (PEL, Plasmablastic, PMBL, PCNSL, IVL)
📚 อ้างอิง: WHO Classification of Haematolymphoid Tumours 5th ed. 2022, NCCN B-cell Lymphomas v5.2025, PMK Board Review 2026 (อ.กานดิษฐ์). Search date: 28 มิ.ย. 2026
🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology
กลุ่มนี้เป็น aggressive B-cell lymphoma ที่มีลักษณะ epidemiology และ microenvironment พิเศษ แตกต่างจาก DLBCL ทั่วไป ส่วนใหญ่พบใน immunocompromised host (HIV, post-transplant) หรือมี tropism พิเศษ (body cavity, CNS, intravascular)
1. Primary Effusion Lymphoma (PEL)
- Pathogen-driven: nearly 100% มี HHV-8 (KSHV) + มักมี EBV co-infection
- HHV-8 encode viral homologs ของ cyclin D (v-cyclin), IL-6 (v-IL-6), BCL-2 (v-BCL-2) → bypass apoptosis + promote proliferation โดยไม่ต้องพึ่ง oncogene ทั่วไป
- Immunophenotype แปลก: CD45+ แต่ CD20−, CD79a− (B-cell marker หายไป), CD138+ (plasma cell marker), HHV-8+ (LANA-1)
- พบใน body cavity (pleura, peritoneum, pericardium) เป็น lymphomatous effusion ไม่มี solid mass
- ส่วนใหญ่พบใน HIV-positive (MSM กลุ่มเสี่ยงสูง); rare แต่ aggressive มาก
2. Plasmablastic Lymphoma (PBL)
- EBV-associated (~70%); พบใน HIV-positive (oral cavity บ่อยที่สุด) หรือ post-transplant
- มี plasmablastic differentiation: สูญเสีย B-cell marker (CD20−, PAX5−) แต่แสดง plasma cell marker (CD138+, MUM1+, VS38c+); proliferation สูง (Ki-67 ~100%)
- MYC rearrangement พบ ~50% → prognosis แย่
- ตัวอย่างตำแหน่ง: oral cavity (jaw), GI tract, skin, lymph node
3. Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma (PMBL)
- Originates จาก thymic B-cell ใน mediastinum
- ลักษณะ molecular: คล้าย Hodgkin Lymphoma มากกว่า DLBCL ทั่วไป — 9p24.1 amplification (PD-L1/JAK2 locus), NF-κB pathway active, CD30+ (weak/variable), CD23+
- ไม่ มี BCL-2/BCL-6/MYC translocation ที่พบใน DLBCL
- พบใน young women (อายุ 30–40 ปี); mediastinal mass ขนาดใหญ่ → SVC syndrome, airway compression
- Prognosis: ค่อนข้างดี (cure rate ~80–90% ถ้าได้รับการรักษาที่เหมาะสม)
4. Primary CNS Lymphoma (PCNSL)
- DLBCL ชนิดหนึ่งที่ confined ใน CNS (brain, spinal cord, vitreoretinal, leptomeningeal) โดยไม่มี systemic involvement
- Immunocompetent: elderly (median 65 ปี); Immunocompromised: HIV (มักมี EBV), post-transplant
- Immunophenotype: CD20+, BCL-6+, MUM1+ (activated B-cell phenotype); BCL-2 overexpression บ่อย
- MYD88 L265P mutation ~80% + CD79B mutation ~40% → เป็น therapeutic target (BTK inhibitor)
- Tropism เกิดจาก CXCL13/CXCR5 axis ดึง lymphoma cell เข้า CNS parenchyma
- Contrast-enhancing lesion บน MRI (periventricular location บ่อย); ไม่ผ่าน BBB = lymphocyte traffic จาก leptomeningeal route
5. Intravascular Large B-cell Lymphoma (IVL / IVLBCL)
- Aggressive DLBCL ที่ tumor cell อยู่ ภายใน lumen ของ blood vessel เท่านั้น (ไม่ออกนอกหลอดเลือด)
- Mechanism: สูญเสีย adhesion molecule (CD29/β1-integrin, CD54/ICAM-1) ที่ปกติช่วย lymphocyte extravasate → cell ติดค้างใน vessel
- Classic variant (Western): skin, CNS involvement; ไข้, cognitive impairment, stroke-like, skin nodule
- Asian variant: hemophagocytic syndrome (HPS) บ่อย; BM involvement; ไข้ splenomegaly ไม่มี skin/CNS
- ยากวินิจฉัย: อาการไม่จำเพาะ → ควร random skin biopsy ใน unexplained FUO + cytopenias
🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances
| Entity | Setting | Hallmark presentation | CD20 |
|---|---|---|---|
| PEL | HIV+, HHV-8+ | Body cavity effusion, no mass | − |
| Plasmablastic | HIV+/PTLD, oral | Oral/jaw mass, plasmablastic morphology | − |
| PMBL | Young women | Anterior mediastinal mass, SVC sx | + |
| PCNSL | Elderly/HIV | Brain lesion(s) enhancing, altered mentation | + |
| IVL | Asian: FUO+BM | Unexplained fever, cytopenias, HPS | + |
PEL: ไม่มี solid mass → ต้อง tap effusion แล้วส่ง cytology + flow cytometry; prognosis แย่ที่สุดใน group นี้ (median OS ~6 เดือน)
PMBL: อาจแยกยากจาก mediastinal DLBCL หรือ HL → ต้องดู pattern (CD23+, CD30 weak, ไม่มี RS cell)
PCNSL: ห้าม steroid ก่อน biopsy (เซลล์ลดลงมาก → false negative); contrast MRI → biopsy (stereotactic); slit-lamp สำหรับ vitreoretinal involvement
🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria
PEL Diagnosis:
- Cytology ของ effusion + IHC: CD45+, CD138+, HHV-8 LANA-1+, EBV EBER+
- Flow: CD20−, κ/λ restriction
PMBL Diagnosis (ต้องแยกจาก HL และ DLBCL):
- Biopsy: CD20+, CD23+, CD30± (weak), CD10−, BCL-6±
- FISH: ไม่มี BCL-2/MYC translocation; 9p24.1 amplification
- PET/CT: bulky anterior mediastinal mass, FDG avid
PCNSL Workup:
- MRI brain + spine with contrast
- CSF: cytology + flow cytometry (CD20+ large cell), IL-10 สูง (>10 pg/mL = highly specific)
- Ophthalmology (slit-lamp) — vitreoretinal involvement ~20%
- Stereotactic biopsy (ถ้า CSF negative)
- CT chest/abdomen/pelvis + BM biopsy — ถ้า negative → PCNSL (confined)
- ห้ามให้ steroid ก่อน biopsy unless herniation
IVL: Random skin punch biopsy (แม้ผิวหนังดูปกติ) → intravascular CD20+ large cells → sensitivity ~80% ใน Asian variant
💊 Management & Pharmacodynamics
PEL
- HAART + CHOP-based — ใน HIV+ การ restore immune function ช่วยได้; ไม่มี standard
- Rituximab ไม่ add benefit (CD20−)
- Prognosis ยังแย่; investigational: bortezomib, pomalidomide (targeting HHV-8 survival pathway)
Plasmablastic Lymphoma
- EPOCH หรือ CHOP ± bortezomib; CD20− → rituximab ไม่ใช้
- HAART ถ้า HIV+
- Prognosis ไม่ดี (CR ~50%, relapse บ่อย)
PMBL
- DA-EPOCH-R × 6 cycles (ไม่ต้องตาม RT) — NCIS/MSKCC protocol; iPET-guided
- หรือ R-CHOP × 6 cycles + mediastinal RT — European approach
- Pembrolizumab (anti-PD-1) ได้รับ FDA approval R/R PMBL (Keynote-170: ORR 45%)
- PD-L1 overexpression (9p24.1) → basis ของ PD-1 inhibitor efficacy (เหมือน HL)
PCNSL
- HD-MTX (High-dose Methotrexate ≥3 g/m²) เป็น backbone — MTX cross BBB ได้ดีในขนาดสูง
- Induction: MATRix (MTX + Ara-C + Thiotepa + Rituximab) หรือ R-MPV (Rituximab + MTX + Procarbazine + Vincristine)
- Consolidation: Autologous HSCT with Thiotepa-based conditioning — preferred ถ้าอายุ <70 ปี, fit; หรือ Whole-Brain RT (WBRT 23–36 Gy) แต่ cognitive toxicity สูง (เลี่ยง elderly)
- BTK inhibitors (Ibrutinib, Zanubrutinib) — ใช้ใน R/R (MYD88/CD79B mutation); BBB penetration ดี
- HIV-related PCNSL: HAART เพิ่ม OS + ลดขนาด tumor
IVL
- R-CHOP × 6–8 cycles — CD20+ → rituximab effective
- CNS prophylaxis (IT MTX หรือ HD-MTX) เพราะ CNS involvement บ่อย
- HPS management ถ้ามี (steroids + etoposide per HLH-2004 protocol)
- Prognosis: ดีกว่าที่คิด ถ้าวินิจฉัยได้และรักษา → CR ~75%, 3-yr OS ~60%
MOA ยาสำคัญ:
- Methotrexate (HD): DHFR inhibitor → folate antagonist → inhibit DNA/RNA synthesis; dose-dependent BBB penetration; leucovorin rescue ป้องกัน systemic toxicity
- Thiotepa: Alkylating agent, lipophilic → excellent CNS penetration; ใช้ใน conditioning ก่อน HSCT
- Bortezomib: Proteasome inhibitor → accumulate misfolded protein → ER stress → apoptosis; ใช้ใน plasmablastic (plasma cell-like)
📚 Landmark Trials & Literature
Keynote-170 (JCO 2019) — Pembrolizumab ใน R/R PMBL (n=53). ORR 45%, CR 13% → FDA approval PMBL; confirm ว่า PD-L1 เป็น valid target
IELSG32 (MATRix) (Lancet Haematol 2016) — Induction MTX+Ara-C vs MTX+Ara-C+R vs MATRix ใน PCNSL. MATRix arm ให้ CR rate สูงสุด (49%) → เป็น standard induction
IELSG43 (Lancet Haematol 2023) — Consolidation ASCT vs WBRT หลัง MATRix. ASCT ≥ WBRT ใน PFS; ASCT ดีกว่าในแง่ neurocognitive → ASCT เป็น preferred consolidation ใน fit patients
Ferreri et al. (Lancet Oncol 2022) — Ibrutinib + HD-MTX ใน PCNSL: ORR 83% → BTK inhibitor เป็น promising partner กับ MTX
🖼️ Visual Reference