Multiple Myeloma (MM)
📚 อ้างอิง: NCCN Multiple Myeloma v5.2026, IMWG Diagnostic Criteria 2014 (updated 2016), IMS-IMWG Genomic Staging 2025, PMK Board Review 2026 (อ.กานดิษฐ์). Search date: 28 มิ.ย. 2026
🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology
Multiple Myeloma (MM) คือ malignancy ของ clonal plasma cell ที่สะสมใน bone marrow → สร้าง M protein (monoclonal immunoglobulin) → ทำ end-organ damage ผ่านกลไกหลายทาง
Genomics:
- Primary events: Hyperdiploidy (ชวยพยากรณ์ดี) หรือ Translocation ใน IgH locus (14q32) — t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(14;20)
- High-risk cytogenetics (IMS-IMWG 2025): del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), gain(1q21 ≥3 copies), del(1p32) — ทำให้ PFS/OS แย่ลงอย่างมีนัยสำคัญแม้ใน daratumumab-based quadruplet
- Secondary events: MYC rearrangement, RAS mutation, TP53 mutation → disease progression/relapse
Bone disease pathophysiology:
- Myeloma cell ↔ Bone Marrow Stromal Cell → หลั่ง RANKL, MIP-1α, DKK-1 → กระตุ้น Osteoclast + Inhibit Osteoblast → Pure lytic lesion (ไม่มี osteoblastic activity)
- ผล: ALP ไม่สูง (ต่างจาก bone met ของ solid cancer); Bone scan ไม่ sensitive (detect osteoblastic lesion) → ต้องใช้ Skeletal survey / Low-dose whole body CT
- Bisphosphonate ยับยั้ง osteoclast → ลด bone events
M Protein types:
- Intact Ig: IgG (most common ~50%), IgA (~20%), IgD, IgE; IgM แรร์ → ถ้า IgM ให้คิด Waldenström
- Light chain only (Light Chain MM) — SPEP negative แต่ UPEP/sFLC positive
- Non-secretory MM — produce ทั้งคู่น้อยมาก (rare)
M Protein → end-organ damage:
- Light chain deposit ที่ tubule → Renal tubular damage / Cast nephropathy
- Light chain misfolding → AL Amyloidosis (overlap)
- IgM (Waldenström) > IgG สูง → Hyperviscosity
- Suppress normal Ig production → Hypogammaglobulinemia → Recurrent infection
🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances
Classic presentation — CRAB:
- C = Hypercalcemia (bone resorption → Ca²⁺ ออก); ปวดหัว, คลื่นไส้, polyuria, constipation, altered mentation
- R = Renal insufficiency (cast nephropathy, hypercalcemia, amyloid, drug toxicity)
- A = Anemia (marrow infiltration → erythropoiesis ลด + EPO ลด; normocytic normochromic)
- B = Bone pain / Lytic lesion (vertebra เจอบ่อย → back pain, pathologic fracture, cord compression)
อาการอื่น:
- Fatigue, น้ำหนักลด
- Recurrent infection (hypogammaglobulinemia)
- Rouleaux formation บน PBS (RBC เรียงซ้อนกัน — M protein เคลือบ RBC)
- ESR สูงมาก (M protein ↑ globulin)
- Peripheral neuropathy (amyloid, drug — Thalidomide/Bortezomib)
- Hyperviscosity (ไม่บ่อยเท่า WM — IgG ตัวเล็ก; แต่ถ้า IgG สูงมาก → blurry vision, epistaxis, headache)
Plasmacytoma: plasma cell tumor นอก marrow (bone หรือ soft tissue) — บอก criteria ข้อแรกได้ถ้า biopsy confirm
🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria
IMWG Diagnostic Criteria (2014, updated 2016)
ต้องมี (1) + (2):
(1) Clonal plasma cell:
- Bone marrow clonal plasma cell ≥10% หรือ biopsy-proven plasmacytoma
- Prove clonality: ย้อม Light Chain Kappa/Lambda → κ/λ restriction
- CD38/CD138+ บอกว่าเป็น plasma cell ไม่บอก clonality
(2) End-organ damage หรือ Myeloma Defining Events:
CRAB (End-organ damage):
| Threshold | |
|---|---|
| C Hypercalcemia | >0.25 mmol/L เหนือ ULN หรือ >2.75 mmol/L |
| R Renal | CrCl <40 mL/min หรือ Cr >177 μmol/L |
| A Anemia | Hb <100 g/L หรือ >20 g/L ต่ำกว่า LLN |
| B Bone | ≥1 lytic lesion บน X-ray / CT / PET-CT |
Myeloma Defining Events (SLiM — ไม่ใช่ CRAB แต่ = MM):
| Threshold | |
|---|---|
| Sixty (Sixty%) | BM plasma cell ≥60% |
| Light chain ratio | sFLC involved/uninvolved ≥100 |
| MRI focal lesion | >1 focal lesion ≥5 mm บน MRI |
M Protein Laboratory Tests
| Test | ใช้ทำอะไร |
|---|---|
| SPEP | Screen M protein (peak ฐานแคบในบริเวณ Gamma) — ไม่เจอใน Light Chain MM |
| UPEP (24-hr) | จำเป็นใน Light Chain MM; detect Bence-Jones protein |
| Serum Free Light Chain (sFLC) | Kappa/Lambda ratio; quantitative; ใช้ monitor + criteria SLiM |
| Immunofixation (serum/urine) | Confirm + type M protein (IgG κ, IgA λ, etc.); qualitative; sensitive |
| Quantitative Ig (IgG/IgA/IgM) | Follow-up level; ไม่บอก clonality |
Polyclonal vs Monoclonal: Polyclonal = ภูเขา slope กว้าง; Monoclonal = peak ฐานแคบ band เข้มชัดบน immunofixation
Response Assessment (IMWG)
| Response | คำนิยาม |
|---|---|
| PR | M protein ลด ≥50% |
| VGPR | M protein ลด ≥90% |
| CR | Negative immunofixation + BM plasma cell <5% |
| Stringent CR (sCR) | CR + Normal sFLC ratio + ไม่พบ clonal plasma cell (IHC/flow) |
| MRD negativity | ไม่พบ clonal cell ที่ sensitivity ≥10⁻⁵ (NGS/NGF) |
→ ยิ่ง deep response → PFS ยาวนานขึ้น; เป้าหมายใหม่คือ Sustained MRD negativity
Relapse — indication รักษาใหม่:
- Clinical relapse: new CRAB, new bone lesion/plasmacytoma, hypercalcemia ใหม่
- Significant paraprotein relapse: M protein doubling ภายใน 2 เดือน
💊 Management & Pharmacodynamics
แบ่งตาม Transplant Eligibility
Transplant Eligible (อายุ <65–70 ปี, ไม่มี significant comorbidity — individualized):
Induction (3–4 cycles ก่อน ASCT):
- D-VRd (Daratumumab + Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone) — NCCN Category 1 Preferred (PERSEUS trial): sCR 87.9% vs 70.1% VRd; MRD negativity 66.4% vs 41.7%; PFS HR 0.42
- Isa-KRd (Isatuximab + Carfilzomib + Rd) — IsKia trial: MRD neg 77% vs 67%; Category 1
- VRd (Bortezomib + Lenalidomide + Dexa) — Category 1 (ถ้าไม่ได้ quadruplet)
- ★ ห้ามใช้ Melphalan ใน induction ของ transplant candidate — Melphalan ทำ marrow toxicity → เก็บ stem cell ไม่ได้
Auto-HSCT:
- Conditioning: Melphalan 200 mg/m² (standard ของ MM) → eradicate residual myeloma
Consolidation + Maintenance:
- D-VRd consolidation × 2 cycles (PERSEUS) → Daratumumab + Lenalidomide maintenance ต่อ
- Lenalidomide maintenance — ลด risk relapse อย่างมีนัยสำคัญ (standard post-ASCT)
Transplant Ineligible (สูงอายุ / frail / significant comorbidity):
- D-VRd — สำหรับ fit (<80 ปี, ไม่ frail) — NCCN preferred
- Isa-VRd — Category 1 สำหรับ non-transplant
- Rd (Lenalidomide + low-dose Dexa) — สำหรับ frail/elderly ที่ tolerance ต่ำ
- VMP (Bortezomib + Melphalan + Pred) / MPT — เก่ากว่า ยังใช้ได้
- ★ ถ้ามาด้วยไตวาย → Bortezomib-based regimen (improve renal outcome เร็วที่สุด)
Relapsed/Refractory MM (RRMM):
- พิจารณา prior therapy, number of lines, cytogenetics
- Options: Carfilzomib-Rd (KRd), Daratumumab ± Rd, Pomalidomide-Bortezomib-Dexa
- CAR-T cell therapy (Idecabtagene vicleucel, Ciltacabtagene autoleucel) — FDA approved ≥4 prior lines; target BCMA
- Bispecific antibody (Teclistamab, Elranatamab) — BCMA×CD3; ≥4 prior lines; off-the-shelf
- Belantamab mafodotin — Anti-BCMA ADC; SE สำคัญ = Keratopathy (ตรวจตาก่อน + ระหว่างรักษา)
MOA ยาหลัก
Bortezomib (Proteasome Inhibitor): ยับยั้ง 26S proteasome → misfolded protein คั่ง → ER stress → apoptosis; ยับยั้ง NF-κB (survival pathway ของ MM); SE: peripheral neuropathy (ลด dose หรือ switch เป็น subcutaneous), thrombocytopenia
Carfilzomib: Irreversible proteasome inhibitor (ต่างจาก Bortezomib ที่ reversible); SE: cardiac toxicity (monitor EF), hypertension, pulmonary toxicity
Lenalidomide (IMiD): Cereblon (CRBN) binding → degrade Ikaros (IKZF1) + Aiolos (IKZF3) transcription factors → T-cell/NK-cell activation, myeloma cell apoptosis; ยับยั้ง angiogenesis + inflammation; SE: VTE (ให้ aspirin/LMWH prophylaxis), cytopenias, teratogenic
Thalidomide (IMiD): เช่นเดียวกับ Lenalidomide แต่ SE worse — neuropathy รุนแรงกว่า, sedation, constipation; ยังใช้บ้างในทรัพยากรจำกัด
Daratumumab: Anti-CD38 monoclonal antibody → CDC, ADCC, ADCP, apoptosis ต่อ myeloma cell; CD38+ ใน myeloma cell สูง; SE: infusion reaction (premedicate antihistamine + steroid + paracetamol)
Bisphosphonate (Zoledronic acid / Pamidronate): ยับยั้ง farnesyl pyrophosphate synthase ใน osteoclast → อ้อย apoptosis osteoclast → ลด bone resorption; ให้ทุกรายที่มี bone disease; SE: Osteonecrosis of Jaw (ONJ) — ตรวจฟัน + จัดการ dental procedures ก่อนเริ่มยา; avoid invasive dental procedure ระหว่าง on bisphosphonate
Supportive Care
- Bone disease: Zoledronic acid q4wk (หรือ Denosumab สำหรับ renal insufficiency)
- Hypercalcemia: Aggressive IV fluid, loop diuretic, bisphosphonate
- Infection prophylaxis: Acyclovir (ป้องกัน VZV reactivation จาก Bortezomib); PCP prophylaxis (TMP-SMX) ถ้า steroids สูง
- Anemia: EPO ± transfusion
- VTE: Aspirin หรือ LMWH ถ้า on IMiD + Dexa
- Neuropathy: ปรับขนาด / เปลี่ยน route Bortezomib (SC < IV neuropathy)
📚 Landmark Trials & Literature
PERSEUS (NEJM 2024) — D-VRd vs VRd ใน transplant-eligible NDMM (n=709). MRD negativity 66.4% vs 41.7%; sCR 87.9% vs 70.1%; PFS HR 0.42 → D-VRd เป็น Category 1 preferred induction + maintenance
GRIFFIN (Blood 2021) — D-VRd vs VRd ใน transplant-eligible NDMM (phase 2, n=207). sCR 42.4% vs 32.0% (สนับสนุน PERSEUS)
IsKia (JCO 2024) — Isa-KRd vs KRd ใน transplant-eligible NDMM. MRD negativity 77% vs 67% → Isa-KRd อีก option quadruplet
MAIA (NEJM 2019) — D-Rd vs Rd ใน transplant-ineligible NDMM. PFS HR 0.56; OS HR 0.68 → D-Rd เป็น preferred non-transplant option
IFM 2009 (NEJM 2017) — VRd induction → early ASCT vs VRd ×8 cycles (no immediate ASCT). Early ASCT → PFS ยาวกว่า; OS ไม่ต่างกัน (crossover); ยืนยัน role ของ ASCT ในยุค novel agents
FORTE (Lancet Oncol 2021) — KRd ×12 vs KRd + ASCT vs KCd + ASCT. KRd + ASCT → PFS ดีที่สุด; consolidation ด้วย KRd ก็มีประโยชน์
🖼️ Visual Reference
