MGUS, Smoldering MM & MGRS
📚 อ้างอิง: IMWG Diagnostic Criteria 2014 (Kyle & Rajkumar), IMWG MGUS Risk Stratification, IMWG Smoldering MM 2020 Update, PMK Board Review 2026 (อ.กานดิษฐ์). Search date: 28 มิ.ย. 2026
🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology
Plasma Cell Dyscrasia Spectrum: MGUS → Smoldering MM → Multiple Myeloma (+ MGRS → แยกสายเมื่อมี renal involvement)
สาม entity ทั้งสามมี clonal plasma cell ใน bone marrow ที่สร้าง M protein — แตกต่างกันที่ปริมาณ clonal cell, M protein, และการมี/ไม่มี end-organ damage
Mechanism ผลักดัน progression จาก MGUS → MM:
- Genomic instability: Secondary cytogenetic events (เช่น del17p, MYC, RAS) สะสม → aggressive clone
- Bone marrow microenvironment: IL-6, VEGF, APRIL, BAFF สนับสนุน plasma cell survival
- Immune evasion: T regulatory cell เพิ่มขึ้น, NK cell ลดลง → clonal expansion
🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances
MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance)
Criteria:
- M protein <3 g/dL (serum)
- BM clonal plasma cell <10%
- ไม่มี CRAB / Myeloma Defining Events / end-organ damage
Epidemiology: พบ ~3% ของประชากรอายุ >50 ปี; นิยมพบใน asymptomatic (detect จาก routine electrophoresis)
Progression: ~1% ต่อปี → Smoldering MM → MM → หรือ Amyloidosis → NHL
Risk Stratification (Mayo Clinic):
| Risk Factor | คะแนน | |
|---|---|---|
| M protein ≥1.5 g/dL | 1 | |
| Non-IgG subtype (IgA, IgM, IgD) | 1 | |
| Abnormal sFLC ratio (<0.26 หรือ >1.65) | 1 | |
| Risk Group | Score | 20-yr progression |
| ------------ | ------- | ------------------ |
| Low | 0 | ~5% |
| Low-Int | 1 | ~21% |
| High-Int | 2 | ~37% |
| High | 3 | ~58% |
Management per risk:
- Low-risk MGUS (M protein <1.5 g/dL + normal sFLC ratio + IgG type): อาจ skip BM biopsy + ติดตาม CBC/Cr/Ca/SPEP ที่ 6 เดือน, ถ้า stable ทุก 2–3 ปี
- MGUS อื่น: BM biopsy เพื่อ confirm + ติดตามทุกปี
- ไม่ต้องรักษา — เพียงติดตามสัญญาณ progression
Progression patterns:
- IgM MGUS → Smoldering Waldenström → Waldenström Macroglobulinemia
- Non-IgM MGUS → Smoldering MM → Multiple Myeloma / Amyloidosis / NHL
Smoldering Multiple Myeloma (SMM)
Criteria:
- M protein (serum) ≥3 g/dL และ/หรือ BM clonal plasma cell ≥10%
- ไม่มี CRAB / Myeloma Defining Events (SLiM)
Progression: ~10% ต่อปีใน 5 ปีแรก (หลังจากนั้น rate ลดลงเรื่อยๆ)
High-risk SMM (progression เร็ว, ครึ่งหนึ่งเป็น MM ภายใน 2.5 ปี):
- BM plasma cell ≥10% + M protein ≥3 g/dL (ทั้งคู่)
- BM plasma cell 50–60%
- High-risk cytogenetics: t(4;14), del(17p), gain(1q)
- Abnormal sFLC ratio (involved/uninvolved ≥20)
- Increasing M protein trend (evolving)
- PET/CT: มี focal metabolic activity
Management:
- Standard SMM: Watch and wait + CBC/Cr/Ca/SPEP ที่ 2–3 เดือนแรก, ถ้า stable ทุก 4–6 เดือน
- High-risk SMM: พิจารณา early treatment — ECOG E3A06 (Lenalidomide vs observation): reduce risk progression, OS benefit trend; ยังไม่ใช่ standard สากล แต่ close monitoring เป็น minimum
- Skeletal survey: Low-dose whole-body CT ดีกว่า plain X-ray สำหรับ detect bone lesion (หา SLiM criteria)
MGRS (Monoclonal Gammopathy of Renal Significance)
- M protein เล็ก (ในระดับ MGUS) แต่ทำ end-organ damage ที่ไต (nephropathy, proteinuria)
- ไม่ถึง criteria MM; criteria รวม: Light chain deposit disease (LCDD), cast nephropathy, AL amyloidosis ของไต — สเป็กตรัมกว้าง
- Prove ด้วย: Kidney biopsy → ย้อม light chain (IF) + สวม EM (electron microscopy)
- รักษา: บาง entity ใช้ MM-like regimen เพื่อ eradicate clonal plasma cell → หวังให้ไตฟื้น
🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria
สรุป Spectrum:
| MGUS | SMM | MM | |
|---|---|---|---|
| BM plasma cell | <10% | ≥10% | ≥10% |
| M protein | <3 g/dL | ≥3 g/dL หรือ PC ≥10% | แนยใดก็ได้ |
| CRAB | − | − | • หรือ SLiM |
| รักษา | ไม่ต้อง | Watch & wait | ต้องรักษา |
Workup MGUS/SMM:
- CBC, BUN/Cr, Ca, LFT, LDH, β2-microglobulin
- SPEP + Immunofixation (serum + urine)
- Serum Free Light Chain ratio
- BM biopsy + aspirate (ย้อม CD38/138 + κ/λ)
- Skeletal imaging: Low-dose whole-body CT หรือ Skeletal survey (plain X-ray)
- PET-CT / MRI spine ถ้า high-risk SMM
💊 Management & Pharmacodynamics
MGUS: ไม่รักษา — ติดตามอย่างเดียว; สอนคนไข้ สัญญาณ CRAB (เจ็บหลัง, ซีด, ไตวาย
SMM: Watch and wait (ส่วนใหญ่) — ติดตาม regular
- High-risk SMM: ปัจจุบันยังไม่มี universal standard; ECOG E3A06 อ้าง Lenalidomide ช่วยได้ — ถ้าตัดสินใจรักษาต้องอยู่ใน clinical trial หรือ shared decision making
MGRS: รักษา clone ด้วย MM-like regimen (Bortezomib-based) เพื่อรักษา kidney
📚 Landmark Trials & Literature
Kyle et al. (NEJM 2002) — Landmark MGUS cohort: 1,384 cases ติดตาม median 10 ปี. พบ progression เป็น MM ≈ 1%/yr; เกือบครึ่งแอบอยู่เฉยๆ โดยไม่เป็น MM → establish natural history
Rajkumar et al. (Lancet Oncol 2010) — Mayo Clinic MGUS risk stratification: M protein <1.5 g/dL + IgG + normal sFLC ratio = low-risk (20-yr ~5%); เป็น basis ของการติดตามเฉพาะราย
ECOG E3A06 (NEJM 2024) — Lenalidomide vs observation ใน high-risk SMM (n=182). 5-yr PFS: 91% vs 66%; OS benefit trend → ผลสนับสนุน early intervention ใน high-risk SMM
IMWG Update (Blood 2014) — เพิ่ม SLiM criteria (60-10-2): BMPC ≥60%, sFLC ratio ≥100, >1 MRI focal → หากมี SLiM แม้ไม่มี CRAB → = MM (indication รักษาทันที)
🖼️ Visual Reference
