Mantle Cell Lymphoma (MCL)
📚 อ้างอิง: NCCN B-Cell Lymphomas v3.2025, ESMO Lymphomas CPG 2025, PMK Board Review 2026 (อ.กานดิษฎ์). Search date: 28 มิ.ย. 2026
🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology
Mantle Cell Lymphoma (MCL) เกิดจาก B-cell ใน mantle zone รอบ germinal center ของ lymph node follicle (pre-germinal center, naïve B-cell) กลไกหลักคือ translocation t(11;14)(q13;q32) ซึ่งพบได้ ~95% ของ MCL:
CCND1 (Cyclin D1) gene (chromosome 11q13) เชื่อมกับ IgH gene (chromosome 14q32) → Cyclin D1 overexpression → Cyclin D1 เร่ง cell cycle progression ผ่าน G1→S phase transition โดย phosphorylate Rb protein → ปลด Rb brake → cell แบ่งตัวไม่หยุด นอกจากนี้ยังต้องมี SOX11 overexpression (ระบุว่าเป็น conventional/aggressive MCL) และมักมี TP53 mutation, CDKN2A deletion, ATM mutation เพิ่มเติม ทำให้ prognosis แย่ลง
2 Forms หลัก:
- Conventional/Classic MCL (common) — SOX11⁺, IGHV unmutated, aggressive, median OS ~3–5 ปี
- Indolent/Leukemic MCL (non-nodal) — SOX11⁻, IGHV mutated, มักมาด้วย lymphocytosis + BM + spleen โดยไม่มี lymphadenopathy, อาจ watch-and-wait ได้
Immunophenotype: CD20⁺, CD19⁺, CD5⁺ (เหมือน CLL), CD10⁻, CD23⁻ (ต่างจาก CLL ที่ CD23⁺); ★ Cyclin D1⁺ (specific มาก — ถ้า Cyclin D1⁻ แต่ morphology คล้าย MCL → ส่ง CCND2 หรือ SOX11); surface IgM/IgD⁺ (strong)
🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances
MCL มักมาด้วยสภาพ advanced disease ตั้งแต่ตั้งต้น (stage III–IV ~70–80%):
- Lymphadenopathy (nodal) — multiple stations
- Splenomegaly และ hepatomegaly พบบ่อย
- Bone marrow involvement ~60–80%
- Leukemic form — circulating mantle cell ใน peripheral blood; morphology = small-to-medium lymphocyte มี irregular nuclear contour “indented” (DDx กับ CLL: MCL cell ใหญ่กว่า ไม่มี smudge cell, CD23⁻, Cyclin D1⁺)
- Mantle zone pattern (ดูดี) — small cell surrounding germinal center (DDx กับ reactive follicle)
- Lymphomatoid polyposis — MCL involve GI tract (โดยเฉพาะลำไส้ใหญ่) หรือ nasopharynx — มัก involve GI tract ต้อง scope ตรวจ GI
MIPI Score (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index): ใช้แทน IPI ใน MCL — factors: age, ECOG PS, LDH/ULN, WBC count → Low/Intermediate/High risk
Key DDx: CLL/SLL (CD23⁺, Cyclin D1⁻) vs MCL (CD23⁻, Cyclin D1⁺) — flow cytometry และ IHC แยกได้
🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria
Diagnosis: Biopsy (excisional/core) + IHC: Cyclin D1⁺ + SOX11 (confirm); FISH t(11;14) (ถ้า IHC equivocal); Flow cytometry (leukemic form — peripheral blood)
Workup: CBC, LDH, β2-microglobulin, BM biopsy, CT staging (PET/CT preferred), GI endoscopy (ถ้ามี GI symptoms หรือ staging), HBV serology, LVEF ก่อนยา intensive
Blastoid/Pleomorphic variant: Morphology = blast-like (larger cell, prominent nucleoli) → Ki-67 สูงมาก (~50–90%) → highly aggressive, TP53 mutation บ่อย
💊 Management & Pharmacodynamics
First-Line Treatment
Young/Fit (สำคัญ: eligible auto-HSCT) → Upfront Transplant Strategy:
- Induction: R-HyperCVAD/MA (alternating × 6–8 cycles) — R-HyperCVAD (Rituximab, Hyperfractionated Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, Dexamethasone) สลับกับ R-MA (Methotrexate + Cytarabine high dose) → ORR ~90%, CR ~50%
- หรือ R-CHOP → R-DHAP alternating (Nordic protocol) → followed by Autologous SCT + BEAM conditioning
- หลัง auto-HSCT: Rituximab maintenance × 3 ปี — TRIANGLE/LYMA trial: ยืด PFS อย่างมีนัยสำคัญ
- TRIANGLE trial (NEJM 2022): เพิ่ม Ibrutinib ใน induction + maintenance + auto-HSCT → EFS ดีกว่า standard; สนับสนุนการเพิ่ม BTK inhibitor ใน first-line
Elderly/Non-transplant candidate:
- R-Bendamustine — preferred backbone (PFS ดีกว่า R-CHOP ใน MCL, StiL trial)
- VR-CAP (Bortezomib + R-CAP) — OS ดีกว่า R-CHOP (LYM-3002)
- R-CHOP × 6 + Rituximab maintenance — option ถ้า benda/VR-CAP ไม่เหมาะ
- Ibrutinib (BTK inhibitor) + Rituximab — option สำหรับ elderly/comorbid
Indolent MCL (non-nodal, SOX11⁻): Watch-and-wait สมเหตุสมผล จนกว่ามี indication รักษา
Relapsed/Refractory MCL:
- Ibrutinib (BTK inhibitor, oral) — ORR ~68%, CR ~21%; FDA approved; SE: atrial fibrillation, bleeding
- Acalabrutinib (2nd-gen BTK inhibitor, ผลข้างเคียงน้อยกว่า Ibrutinib)
- Venetoclax (BCL2 inhibitor) — option โดยเฉพาะ BTK-refractory
- Brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) — anti-CD19 CAR-T, FDA approved ใน R/R MCL (ZUMA-2 trial: ORR 93%, CR 67%)
- Carvykti/Tecartus (brexu-cel) — ใช้ใน R/R MCL ต่อจาก BTK inhibitor ล้มเหลว
MOA ยาสำคัญ:
- Ibrutinib/Acalabrutinib: Covalent BTK inhibitor → block BCR signaling → inhibit NF-κB + PI3K/AKT → lymphoma cell death; มี lymphocyte redistribution ตอนแรก (lymphocytosis transient — ไม่ใช่ progression)
- Venetoclax: BH3-mimetic, selectively inhibit BCL2 → release pro-apoptotic BAX/BAK → apoptosis; TLS risk สูง ต้อง ramp-up dosing
📚 Landmark Trials & Literature
TRIANGLE (NEJM 2022) — Ibrutinib เพิ่ม ใน standard R-CHOP/DHAP + auto-HSCT ใน young/fit MCL (n=870). ผล: arm A+I (+ Ibrutinib) ได้ EFS ดีกว่าอย่างมีนัยสำคัญ → สนับสนุน Ibrutinib + induction/maintenance เป็น standard ใน young/fit MCL
ZUMA-2 (Nature Medicine 2020) — Brexucabtagene autoleucel ใน R/R MCL (n=68). ORR 93%, CR 67%; 12-month PFS ~61% → FDA approved 2020 เป็น first CAR-T ใน MCL
LYM-3002 (JCO 2015) — VR-CAP vs R-CHOP ใน MCL (n=487). ผล: PFS 24.7 vs 14.4 เดือน, OS ดีกว่า (4-yr OS 64% vs 54%) → VR-CAP option สำหรับ elderly
StiL (Lancet 2013) — R-Benda vs R-CHOP ใน indolent/MCL. R-benda: PFS 69.5 vs 31.2 เดือน → R-benda ดีกว่าอย่างชัดเจนในกลุ่ม MCL
🖼️ Visual Reference
