Hodgkin Lymphoma (Classical HL & NLPHL)
📚 อ้างอิง: NCCN Hodgkin Lymphoma v2.2025, ESMO Hodgkin Lymphoma CPG 2024, PMK Board Review 2026 (อ.กานดิษฎ์). Search date: 28 มิ.ย. 2026
🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology
Classical Hodgkin Lymphoma (cHL) เกิดจาก B-cell ใน germinal center ที่เกิด somatic mutation หลายอย่าง → เซลล์หยุดนำเสนอ BCR, ไม่ยอม apoptosis, เป็น Reed-Sternberg (RS) cell ที่มีขนาดใหญ่ (15–45 µm), nucleus ลักษณะ “owl-eye” (2 nucleoli ขนาดใหญ่ eosinophilic ล้อมรอบด้วย pale halo)
RS cell คือกลไกหลัก:
- RS cell สร้าง cytokines (IL-5, IL-13, TARC/CCL17, eotaxin) → กระตุ้น eosinophil, ดึงดูด CD4 T-helper → สร้าง inflammatory microenvironment; inflammatory cell เหล่านี้ส่งสัญญาณ survival กลับไปยัง RS cell → vicious cycle
- RS cell แสดง CD30 (TNFR family) และ CD15 ที่ surface — เป็น immunophenotype hallmark; CD20 negative (RS cell หยุด express CD20 ทั้งที่ origin เป็น B-cell — อธิบายว่าทำไม Rituximab ไม่มีบทบาทใน cHL)
- PD-L1 overexpression โดย RS cell: ทำให้ T-cell exhaustion → อธิบายว่าทำไม PD-1 inhibitor (Pembrolizumab, Nivolumab) ได้ผลดีอย่างยิ่งใน HL; 9p24.1 amplification (PD-L1 locus) พบใน ~90% ของ cHL
- EBV association ~40% สำหรับ cHL (โดยเฉพาะ Mixed Cellularity subtype); EBV-LMP1 → mimic CD40 → กระตุ้น NF-κB → RS cell survival
4 Subtypes ของ Classical HL:
- Nodular Sclerosis (NSCHL) — most common (~60–70%); เจอใน young adult/adolescent; mediastinal mass บ่อย; RS cell อยู่ใน fibrous band (nodular sclerosis); prognosis ดี
- Mixed Cellularity (MCCHL) — ~20–25%; EBV association สูง; เจอใน HIV; RS cell อยู่ใน background ของ eosinophil, plasma cell, lymphocyte; prognosis ดีพอกัน
- Lymphocyte-Rich (LRCHL) — rare, prognosis ดีที่สุด
- Lymphocyte-Depleted (LDCHL) — rare; EBV⁺ สูง; สัมพันธ์กับ HIV; RS cell สูง, lymphocyte น้อย; prognosis แย่ที่สุด
Nodular Lymphocyte Predominant HL (NLPHL):
- แยกเป็น entity ต่างหากจาก cHL
- ตัวมะเร็ง = LP cell (Lymphocytic and Histiocytic cell / Popcorn cell) — nucleus มี multilobated คล้าย popcorn ไม่มี owl-eye; CD20⁺, CD45⁺, CD79a⁺ (B-cell phenotype ครบ) CD30⁻, CD15⁻ (ต่างจาก cHL)
- พฤติกรรม: Indolent — โตช้า, relapse บ่อย แต่ OS ยาวนาน; อาจ transform เป็น T-cell rich large B-cell lymphoma
🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances
Classic presentation:
- Lymphadenopathy — cervical/supraclavicular เป็นหลัก; mediastinal mass (โดยเฉพาะ NSCHL); rubbery consistency; spread ตามลำดับผ่าน lymphatic (ต่างจาก NHL)
- B symptoms (~25–40%)
- Mediastinal mass: cough, dyspnoea, SVC syndrome (ถ้า bulky)
- Pel-Ebstein fever: ไข้แบบ periodic (ไข้ แล้วหายแล้วไข้อีก) — classic แต่เจอน้อย
- Alcohol-induced pain: เจ็บ lymph node ตอนดื่มแอลกอฮอล์ — pathognomonic
- Pruritus (itching): ไม่ทราบ mechanism ชัดเจน, cytokine-mediated
- Bimodal age distribution: Young adult (15–35 ปี) + elderly (>55 ปี)
NLPHL nuances: มัก peripheral lymph node (axillary, cervical, inguinal); ไม่ค่อยมี mediastinal; ชาย > หญิง; มักไม่มี B symptoms; stage I–II เป็นส่วนใหญ่
🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria
Diagnosis: Excisional biopsy + IHC
- cHL: RS cell (CD30⁺, CD15⁺, CD20⁻/dim, PAX5⁺ weak)
- NLPHL: LP cell (CD20⁺ strong, CD45⁺, CD30⁻, CD15⁻)
Staging (Cotswolds modification of Ann Arbor): เหมือน NHL + เพิ่ม bulky (X = >10 cm หรือ mediastinal mass >1/3 thoracic diameter)
PET/CT — essential ใน HL: initial staging + interim assessment (Deauville scale) + end-of-treatment
Deauville score หลัง 2 cycles (iPET):
| Score | Interpretation | Action |
|---|---|---|
| 1–2 | Complete metabolic response | Continue standard Rx |
| 3 | Minimal residual uptake | Continue (per RAPID/H10 trial) |
| 4–5 | Partial/no response | Escalate therapy |
IPS (International Prognostic Score) — สำหรับ Advanced HL:
| Factor (1 คะแนนต่อข้อ) | Detail |
|---|---|
| Albumin <4 g/dL | |
| Hgb <10.5 g/dL | |
| Male sex | |
| Stage IV | |
| Age ≥45 ปี | |
| WBC ≥15,000/µL | |
| Lymphocyte <600/µL หรือ <8% |
Score 0 = ~88% 5-yr FFP; Score ≥5 = ~42% 5-yr FFP
💊 Management & Pharmacodynamics
Classical HL
Limited Stage (I–II, favorable) — หมาย IPS ต่ำ, ไม่มี bulky, ไม่มี B symptoms:
- ABVD × 2 cycles + ISRT 20 Gy — standard (GHSG HD10 trial: 2+20 non-inferior to 4+30)
- PET-guided (RAPID/H10): iPET negative หลัง 2 cycles → ไม่ต้อง RT ก็ได้ใน select cases
Limited Stage Unfavorable / Advanced Stage (III–IV):
- ABVD × 6 cycles — standard baseline; OS ~90% ใน limited, ~75–80% ใน advanced
- BV-AVD (Brentuximab vedotin + AVD) — ECHELON-1 trial: ดีกว่า ABVD ใน advanced stage (HR 0.77); FDA approved; ตัด bleomycin ออก (ลด pulmonary toxicity)
- Escalated BEACOPP — ผล PFS ดีกว่า ABVD ใน high IPS; toxicity สูงมาก (myelosuppression, infertility, secondary AML); นิยมในยุโรป (GHSG); ไม่ค่อยใช้ในไทย
Interim PET-guided adaptation:
- iPET negative → continue ABVD (หรือ escalate ถ้าต้องการ RT)
- iPET positive → escalate เป็น BEACOPP หรือ เปลี่ยน regimen (RATHL, HD18)
Relapsed/Refractory cHL:
- Salvage chemo → auto-HSCT — standard; ใช้ DHAP, ICE, ESHAP
- Brentuximab vedotin (BV) maintenance × 1 ปี หลัง auto-HSCT (AETHERA trial: PFS HR 0.57)
- PD-1 inhibitors (Pembrolizumab, Nivolumab) — FDA approved R/R cHL; ORR ~65–87%, CR ~29%; ใช้หลัง BV และ auto-HSCT; Keynote-087/CheckMate-205
MOA ยาหลัก:
- Brentuximab vedotin (BV): Anti-CD30 ADC conjugated กับ MMAE → internalize → MMAE → microtubule disruption; CD30 specific → target RS cell โดยตรง
- Doxorubicin: Anthracycline → DNA intercalation + Topo II inhibition
- Bleomycin: เสมือน endonuclease → DNA single/double-strand break; SE: bleomycin pulmonary toxicity (BPT) — dose-dependent interstitial pneumonitis; ตรวจ DLCO ก่อน ใช้
- Vinblastine: Vinca alkaloid → mitotic arrest
- Pembrolizumab/Nivolumab: Anti-PD-1 monoclonal antibody → block PD-1–PD-L1 interaction → restore T-cell cytotoxic activity ต่อ RS cell; irAE: pneumonitis, colitis, endocrinopathy
NLPHL
Stage I–II:
- RT (Involved-field, 30 Gy) ± Rituximab — ผลดี; cure rate สูง
- Stage IA (non-bulky, single node region) → บาง center ให้ RT เดี่ยว
Stage III–IV หรือ Relapse:
- Rituximab monotherapy — CD20⁺ จึง target ได้; ORR ~95%, CR ~60%
- R-CHOP — ถ้า symptomatic/bulky
- Watch-and-wait ถ้า asymptomatic
📚 Landmark Trials & Literature
ECHELON-1 (NEJM 2018; 5-yr update JCO 2021) — BV-AVD vs ABVD ใน advanced cHL (n=1334). ผล: 6-yr PFS 82% vs 75% (HR 0.68) → BV-AVD เป็น preferred advanced stage cHL; ลด bleomycin toxicity
GHSG HD10 (NEJM 2010) — 2 vs 4 cycles ABVD + 20 vs 30 Gy RT ใน early favorable HL. ผล: 2+20 non-inferior → ลด exposure ทั้ง chemo และ RT ได้
AETHERA (Lancet 2015) — BV maintenance × 1 ปี vs placebo หลัง auto-HSCT ใน R/R HL (n=329). ผล: PFS HR 0.57 (40.6 vs 24.1 เดือน) → BV maintenance เป็น standard post-HSCT
Keynote-087 (JCO 2017) + CheckMate-205 (JCO 2016) — Pembrolizumab/Nivolumab ใน R/R cHL. ORR ~65–87% → PD-1 inhibitor กลายเป็น option สำคัญ R/R
GHSG HD18 (Lancet 2014) — PET-guided escalation: iPET positive → escalate BEACOPP; iPET negative → reduce to 4 cycles; เป็น basis ของ PET-adapted treatment paradigm
🖼️ Visual Reference
