Hairy Cell Leukemia (HCL)
📚 อ้างอิง: NCCN B-Cell Lymphomas v3.2025, PMK Board Review 2026 (อ.กานดิษฎ์). Search date: 28 มิ.ย. 2026
🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology
Hairy Cell Leukemia (HCL) เป็น indolent B-cell lymphoma ที่แม้ชื่อจะเป็น leukemia แต่จัดเป็น lymphoma ใน WHO 2022 เกิดจาก mature B-cell ที่มี cytoplasmic projections (ขนรอบเซลล์) คล้ายเส้นผม
Driver mutation: BRAF V600E — เป็น hallmark ของ HCL, พบ >95% BRAF V600E เป็น substitution ຂอน valine → glutamate ที่ codon 600 ของยีน BRAF (serine/threonine kinase ใน MAPK pathway) → BRAF V600E เป็น constitutively active → กระตุ้น MEK→ERK pathway อย่างต่อเนื่อง → proliferation + survival; BRAF V600E เดียวกันนี้ ยังเป็น driver ใน Melanoma, Hairy Cell Variant อีกด้วย
★ BRAF V600E เป็น diagnostic + therapeutic target: อธิบายว่าทำไม Vemurafenib (BRAF inhibitor) ใช้รักษา R/R HCL ได้
HCL-variant (HCL-V): ไม่มี BRAF V600E, morphology คล้ายแต่ cell มี nucleoli ชัด (prominent), TRAP stain เป็น negative; รักษาแตกต่างจาก classic HCL
Immunophenotype: CD20⁺ (strong), CD19⁺, CD11c⁺, CD25⁺, CD103⁺, CD123⁺ (characteristic combination); TRAP stain⁺ (tartrate-resistant acid phosphatase — classic stain แต่ไม่ specific, ใช้น้อยลง); CD5⁻, CD10⁻, CD23⁻
🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances
Classic presentation สำคัญ:
- Leukopenia + Neutropenia — เซลล์เด่นคือ lymphocyte แต่ neutrophil ต่ำ (not leukocytosis!) → ดูคือ leukemia แต่ ALC ไม่สูง
- Massive splenomegaly — หนึ่งใน DDx ของ huge spleen; เกิดจาก hairy cell infiltrate ม้าม
- No lymphadenopathy — ต่างจาก lymphoma อื่น, HCL ไม่ค่อยมี node โต
- Recurrent infections: Neutropenia → bacterial + opportunistic infection; เสี่ยง mycobacterial infection ยิ่งถ้า treated
- “Dry tap” BM aspiration — เกิดจาก hairy cell สร้าง reticulin fibrosis ใน marrow; ต้อง trephine biopsy
สัญลักษณ์สำคัญ: ขนรอบเซลล์ (circumferential) — DDx จาก Splenic MZL ที่ขนอยู่ polar (head-tail) — สังเกตแบบนี้จาก blood smear
🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria
Diagnosis:
- Blood smear + flow cytometry (peripheral blood): hairy cell with CD11c, CD25, CD103, CD123 profile; TRAP stain (historical)
- BM biopsy (trephine): lymphocytic infiltrate + reticulin fibrosis + “fried-egg” appearance (nuclei well-spaced due to abundant pale cytoplasm)
- BRAF V600E PCR (peripheral blood หรือ BM) — ยืนยัน diagnosis + แยก HCL-V
Workup: CBC + differential, BMP, LDH, BM biopsy, CT scan (spleen size), HBV/HIV; G-CSF ถ้า severe neutropenia ก่อนเริ่มรักษา
💊 Management & Pharmacodynamics
การรักษา HCL พิเศษมาก — ไม่เหมือน indolent lymphoma อื่น: ใช้ Nucleoside Analog เป็น backbone ไม่ใช่ anti-CD20
First-Line:
- Cladribine (2-CdA) — purine nucleoside analog; ให้ครั้งเดียว 5–7 วัน (continuous infusion หรือ SC) → CR rate ~85–95%; duration of remission ยาวหลายปี; most commonly used
- Pentostatin (DCF, deoxycoformycin) — adenosine deaminase inhibitor; ให้ทุก 2 สัปดาห์ × 3–6 เดือน; CR rate ~85%; alternative to cladribine
- Rituximab อาจเพิ่มใน minimal residual disease (MRD) clearance
Relapsed/Refractory HCL:
- Cladribine + Rituximab — MRD-free rate สูง
- Vemurafenib (BRAF V600E inhibitor) — ORR ~96% ใน R/R BRAF V600E⁺ HCL; FDA approved; SE: rash, arthralgia, paradoxical MAPK activation in non-HCL cell
- Moxetumomab pasudotox (anti-CD22 immunotoxin) — FDA approved R/R HCL; ORR ~75%, CR ~41%
- Splenectomy — historical, ใช้น้อยลงมากในยุค nucleoside analog; ยังมี role ใน diagnosis + symptomatic huge spleen
MOA ยาสำคัญ:
- Cladribine (2-CdA): Purine analog → phosphorylated เข้าไปเป็น 2-CdATP → incorporate เข้า DNA + inhibit ribonucleotide reductase → terminate DNA synthesis; activated preferentially ใน lymphoid cell เพราะมี deoxycytidine kinase สูง; ทำให้ cell ตายทั้งใน proliferating + non-proliferating state
- Vemurafenib: Selective BRAF V600E inhibitor → block MEK→ERK signaling → stop proliferation; paradoxical activation of WT-BRAF cell = cutaneous squamous cell carcinoma risk
📚 Landmark Trials & Literature
Piro et al. (Blood 1990) — Cladribine first reported: Single-cycle 2-CdA → CR 11/12 patients → revolutionized HCL treatment; subsequent studies confirmed >90% CR
Tiacci et al. (NEJM 2011) — BRAF V600E discovery: Whole-exome sequencing เผย BRAF V600E เป็น driver ใน HCL ทุกราย → เปิด diagnostic era และ therapeutic target
Tiacci et al. (NEJM 2015) — Vemurafenib in R/R HCL: Phase 2, Vemurafenib ใน R/R HCL (n=26). ORR 96%, CR 35% → FDA approval; ยืนยัน BRAF inhibition เป็น effective strategy
🖼️ Visual Reference
