Mare Nostrum

Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL)

Properties2
tags
aliasesDiffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL)

7 min read

Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL)

📚 อ้างอิง: NCCN B-Cell Lymphomas v3.2025, ESMO Lymphomas CPG 2025 (Annals of Oncology), POLARIX 5-year update (JCO 2025), PMK Board Review 2026 (อ.กานดิษฎ์). Search date: 28 มิ.ย. 2026

🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology

DLBCL เป็น mature B-cell neoplasm ที่เกิดจากการ malignant transformation ของ B-cell ในระยะ germinal center หรือ post-germinal center การแบ่ง Cell of Origin (COO) ตาม WHO 2022 เป็นกรอบหลักของการเข้าใจ pathobiology:

GCB subtype (Germinal Center B-cell derived) เกิดจาก B-cell ที่อยู่ใน germinal center ของ lymph node ขณะกำลัง somatic hypermutation และ class switching ยีนหลักที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ BCL2 overexpression จาก t(14;18) (พบได้ ~30% ของ GCB), EZH2 mutation (histone methyltransferase ทำให้ epigenetic silencing ของยีน differentiation), และ PTEN loss ซึ่งเปิด PI3K/AKT pathway กลไก oncogenesis คือ B-cell ติดอยู่ใน germinal center state ไม่ยอม differentiate ออกมาเป็น plasma cell หรือ memory B-cell prognosis ดีกว่า ABC subtype

ABC subtype (Activated B-cell / post-germinal center) เกิดจาก B-cell ที่ออกจาก germinal center แล้วแต่ยังไม่ differentiate สมบูรณ์ กลไกหลักคือ NF-κB pathway activation อย่างต่อเนื่องผ่าน mutation ของ MYD88 L265P (TLR/IL-1 signaling → IKK complex → NF-κB) และ CD79A/B mutation (BCR signaling → Btk → NF-κB) ทำให้ cell หลีกเลี่ยง apoptosis และโปรลิเฟอเรตต่อเนื่อง นอกจากนี้ ABC มักมี BCL6 translocation และ IRF4/MUM1 expression ซึ่งบล็อก terminal differentiation prognosis แย่กว่า GCB อย่างชัดเจน

Double-Hit Lymphoma (DHL) / High-Grade B-cell Lymphoma with MYC and BCL2/BCL6 rearrangements เป็น entity แยกต่างหากใน WHO 2022 เกิดจากการมี concurrent translocation ≥2 oncogenes: c-MYC (chromosome 8q24 → transcription factor กระตุ้น cell cycle ทุก phase + ยับยั้ง apoptosis) ร่วมกับ BCL2 (anti-apoptotic) หรือ BCL6 ผลรวมคือ cell ทั้ง proliferate สูงมาก (MYC) และไม่ตาย (BCL2/BCL6) → highly aggressive course ต่างจาก Double-Expressor Lymphoma (DEL) ซึ่งมีแค่ protein overexpression โดยไม่มี translocation (ยังจัด classify เป็น DLBCL ธรรมดา แต่ prognosis ก็แย่กว่า GCB ทั่วไป)

Immunophenotype: CD20⁺ (แน่นอน), CD19⁺, CD22⁺, PAX5⁺; CD10⁺/BCL6⁺ → GCB; MUM1⁺ → ABC; Ki-67 มักสูง 40–90% สะท้อน proliferation rate สูง

image.png

🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances

DLBCL มักมาด้วย rapidly enlarging lymphadenopathy ที่เป็น firm/rubbery consistency ใน weeks-to-months ซึ่ง timeline นี้คือ key feature ของ aggressive lymphoma (contrast กับ indolent ที่ใช้เวลาเป็นปี) ตำแหน่งที่เจอบ่อยคือ cervical, mediastinal, retroperitoneal

B symptoms (ไข้ >38°C ไม่มีสาเหตุ, night sweats ซาบชุ่มเสื้อ, น้ำหนักลด >10% ใน 6 เดือน) พบได้ประมาณ 30–40% เป็น marker ของ systemic disease

Extranodal involvement พบได้ใน ~40% ของ DLBCL ตำแหน่งสำคัญ: GI tract (stomach, small bowel) อาจมาด้วย GI bleeding หรือ obstruction; CNS involvement พบได้ ~5% แต่ high-risk group (CNS-IPI ≥4, kidney/adrenal involvement, testicular DLBCL) ต้องทำ LP และให้ CNS prophylaxis; bone marrow involvement → cytopenia; testicular DLBCL เป็น sanctuary site, bilateral involvement ใน 35%, ต้องให้ IT MTX และ prophylactic RT ฝั่งตรงข้าม

Special entities ที่ต้องแยก:

  • DLBCL CD5⁺ (~5–10%) — aggressive กว่า CD5⁻, CNS relapse สูง
  • Primary CNS Lymphoma (PCNSL) — แยก entity; รักษาด้วย MTX-based regimen (ไม่ใช่ R-CHOP)
  • Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma (PMBL) — thymic origin, young female, anterior mediastinal mass ± SVC syndrome; รักษาด้วย R-DA-EPOCH ได้ผลดีกว่า R-CHOP (OS ~90%)
  • DLBCL transformed จาก indolent lymphoma (Follicular, CLL/SLL → Richter transformation) — prognosis แย่กว่า de novo DLBCL

Hans Algorithm ใช้แยก COO จาก IHC (แทน gene expression profiling ที่ทำยาก): CD10⁺ → GCB; CD10⁻ → ดู BCL6: BCL6⁺ + MUM1⁻ → GCB; BCL6⁻ หรือ BCL6⁺ + MUM1⁺ → ABC

🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria

Diagnosis ต้องใช้ Excisional/Core Biopsy เท่านั้น — FNA ไม่เพียงพอเพราะให้ cell morphology แต่ไม่ให้ nodal architecture (ซึ่งจำเป็นสำหรับ subtyping)

Workup ที่จำเป็น: CBC + differential, LDH, uric acid, metabolic panel (BUN/Cr/LFT/electrolyte); Hepatitis B serology ครบ (HBsAg, HBcAb, HBsAb) — จำเป็นก่อนให้ Rituximab เพราะเสี่ยง HBV reactivation (ถ้า HBcAb⁺ ต้องให้ Entecavir prophylaxis); HIV testing; Echocardiogram (LVEF) ก่อน Doxorubicin; Pregnancy test; Fertility counseling/Sperm banking ก่อน cyclophosphamide; LP + CSF cytology ในกลุ่ม CNS high-risk

Staging: Whole Body PET/CT (preferred) หรือ CT chest/abdomen/pelvis (minimum) + Bone Marrow Biopsy — ใช้ Ann Arbor (Lugano modification)

Stageความหมาย
INode 1 region หรือ extranodal 1 ตำแหน่ง (IE)
II≥2 node regions ข้างเดียวกันของ diaphragm
IIINode ทั้งสองข้างของ diaphragm
IVDiffuse extranodal involvement (marrow, liver, lung)

International Prognostic Index (IPI)

FactorScore
อายุ >60 ปี1
Stage III–IV1
ECOG PS ≥21
Extranodal sites ≥21
LDH > ULN1
รวมRisk Group5-yr OS
--------------------------
0–1Low~73%
2Low-Intermediate~51%
3High-Intermediate~43%
4–5High~26%

CNS-IPI = IPI 5 factors + kidney/adrenal involvement → score 4–6 = high CNS risk (~10% ใน 2 ปี) → ต้องให้ CNS prophylaxis (IT MTX)

Bulky disease: ปัจจุบัน NCCN/ESMO นิยาม >7.5 cm (เปลี่ยนจาก >10 cm เดิม)

💊 Management & Pharmacodynamics

First-Line Treatment

Limited Stage (I–II, non-bulky):

  • R-CHOP × 3–4 cycles + Involved-Site RT (ISRT) หรือ R-CHOP × 6 cycles (ถ้าไม่ทำ RT)
  • Bulky disease (>7.5 cm) → R-CHOP × 6 + consolidation RT

Advanced Stage (III–IV) / IPI ≥2:

  • Pola-R-CHP × 6 + R × 2 — preferred first-line (FDA approved 2023, POLARIX trial)
    • Pola-R-CHP = Polatuzumab vedotin (anti-CD79b ADC) + R-CHP (ตัด Vincristine ออก แทนด้วย Polatuzumab)
    • POLARIX 5-year update (JCO 2025): PFS HR 0.73 ยังคงอยู่; ไม่มี OS benefit อย่างมีนัยสำคัญ
    • SE: peripheral neuropathy (MMAE payload) — เด่น cycle 5–6
  • R-CHOP × 6 — standard option ถ้า Polatuzumab ไม่ available หรือ IPI 0–1

Double-Hit Lymphoma (DHL):

  • R-DA-EPOCH × 6 cycles — preferred (R-CHOP ไม่เพียงพอ)
  • EPOCH = Etoposide, Prednisolone, Vincristine, Cyclophosphamide, Doxorubicin (ให้แบบ 96-hr CIV) + Rituximab; ปรับ dose ตาม ANC nadir ของ cycle ก่อน

Screenshot 2569-06-28 at 18.14.40.png

MOA ของยาหลัก:

  • Rituximab: Anti-CD20 chimeric IgG1 → ADCC + CDC + direct apoptosis
  • Cyclophosphamide: Alkylating agent → DNA cross-link → หยุด replication
  • Doxorubicin: Anthracycline → DNA intercalation + Topoisomerase II inhibition → DSB; cardiotoxicity cumulative dose-dependent
  • Vincristine: Vinca alkaloid → ยับยั้ง β-tubulin → mitotic arrest metaphase; neurotoxicity เป็น DLT
  • Prednisolone: Glucocorticoid → lympholytic (induce apoptosis ใน lymphoid cell)
  • Polatuzumab vedotin: anti-CD79b ADC → MMAE (microtubule inhibitor) → internalize → release MMAE → mitotic arrest

Interim Restaging (หลัง 2–4 cycles): PET/CT ใช้ Deauville score — 1–3 = complete metabolic response → complete course; 4–5 = residual disease → salvage

Relapsed/Refractory (R/R) DLBCL

Early relapse (≤12 เดือนหลัง first-line) / Refractory:

  • Transplant-eligible: CAR-T cell therapy เป็น 2nd-line preferred
    • Axi-cel (axicabtagene ciloleucel, anti-CD19): FDA approved 2nd-line early relapse/refractory (ZUMA-7)
    • Liso-cel (lisocabtagene maraleucel, anti-CD19): FDA approved 2nd-line (TRANSFORM)
  • Transplant-ineligible: Liso-cel preferred (PILOT trial); axi-cel option (ALYCANTE: CMR ~71%)
  • ถ้าไม่ eligible CAR-T → Salvage chemo: R-GemOx / R-ICE / R-DHAP ± RT

Late relapse (>12 เดือน) transplant-eligible: Salvage chemo → auto-HSCT (ยังเป็น standard)

≥3rd-line / Post-CAR-T:

  • Glofitamab (CD20×CD3 bispecific, IV, fixed 12 cycles): ORR ~52%, CR ~35%; FDA approved มิ.ย. 2023
  • Epcoritamab (CD20×CD3 bispecific, SC, continuous): ORR ~63%, CR ~39%; FDA approved พ.ค. 2023
  • SE สำคัญ: Cytokine Release Syndrome (CRS) — step-up dosing + monitor อย่างใกล้ชิด
  • Pola-BR, Loncastuximab tesirine, Tafasitamab + Lenalidomide — options เพิ่มเติม

CNS involvement: High-dose Methotrexate + Cytarabine (ผ่าน BBB ได้ดี — R-CHOP ไม่ผ่าน BBB)

ข้อควรระวังสำคัญ:

  • LVEF <50% → เลี่ยง Doxorubicin → R-CEOP (Etoposide) หรือ R-CDOP (Liposomal Dox)
  • HBcAb⁺ → Entecavir prophylaxis ตลอดช่วง anti-CD20 + 12–18 เดือนหลังหยุด
  • Tumor burden สูง → ป้องกัน TLS ด้วย IV hydration + Allopurinol ± Rasburicase
  • Cyclophosphamide → gonadotoxicity → counsel sperm banking/oocyte cryopreservation ก่อน

📚 Landmark Trials & Literature

POLARIX (NEJM 2022; 5-yr update JCO 2025) — Pola-R-CHP vs R-CHOP, DLBCL IPI ≥2, n=879. PFS HR 0.73 (95% CI 0.57–0.95, p=0.02); 5-yr PFS benefit ยังคงอยู่ ไม่มี OS benefit อย่างมีนัยสำคัญ → FDA approval 2023, NCCN/ESMO guideline update

ZUMA-7 (NEJM 2022) — Axi-cel vs Standard Care (salvage → auto-HSCT), R/R DLBCL early relapse/refractory, n=359. EFS HR 0.40 → CAR-T กลายเป็น 2nd-line preferred transplant-eligible

TRANSFORM (NEJM 2022) — Liso-cel vs Standard Care, R/R DLBCL, n=184. EFS + PFS ดีกว่า → liso-cel เป็น 2nd-line option

EPCORE NHL-1 (Lancet Oncol 2023 + 2-yr follow-up) — Epcoritamab ใน R/R LBCL ≥2nd-line, n=157. ORR 63.1%, CR 38.9%; 2-yr PFS ~22% → FDA approval

Glofitamab NP30179 (phase 2) — Glofitamab fixed duration ใน R/R DLBCL ≥2nd-line, n=154. ORR 51.6%, CR 35.2% → FDA approved มิ.ย. 2023

ALYCANTE (Nature Medicine 2023) — Axi-cel ใน transplant-ineligible R/R LBCL, n=62. CMR at 3 months 71% → ขยาย CAR-T ไปสู่ผู้ป่วยสูงอายุ/comorbid

🖼️ Visual Reference

Graph View

Backlinks