CLL / SLL (Chronic Lymphocytic Leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma)
📚 อ้างอิง: NCCN CLL/SLL v2.2025, iwCLL 2018 guidelines, PMK Board Review 2026 (อ.กานดิษฎ์). Search date: 28 มิ.ย. 2026
🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology
CLL และ SLL เป็น โรคเดียวกัน (ชั่วแมือง) ต่างกันแค่ presentation: CLL = lymphocytosis ในเลือด (leukemic form, ALC >5,000/µL), SLL = lymphadenopathy เป็นหลัก (nodal form) — สองอย่างใช้ criteria และ treatment เดียวกัน
โรคของคนแก่ (median age ~70 ปี) ไม่ค่อยพบในไทย (rare ในเอเชียไปเป็น western disease) กลไกหลัก:
BCR (B-cell Receptor) signaling เป็น driver หลัก: CLL cell อยู่รอดเพราะได้รับสัญญาณ BCR อย่างต่อเนื่อง → กระตุ้น Btk (Bruton’s tyrosine kinase) → NF-κB + PI3K → survival signal — อธิบายว่าทำไม Ibrutinib (BTK inhibitor) สำคัญในโรคนี้
Microenvironment: CLL cell ต้องการ stromal support จาก lymph node/bone marrow niche (CXCR4-SDF1α, VLA-4 integrin) — อธิบายว่าทำไม BTK inhibitor ทำให้ lymphocyte redistribution (ออกจาก node เข้าเลือด → ALC เพิ่มชั่วคราว = ไม่ใช่ progression)
Prognostic markers สำคัญ:
- IGHV mutation status: IGHV unmutated → prognosis แย่กว่า (BCR มี activity มากกว่า)
- del(17p) / TP53 mutation: worst prognosis; ไม่ตอบสนอง chemo → ต้องใช้ BTK inhibitor หรือ Venetoclax-based
- del(11q): ATM deletion → intermediate risk
- del(13q): Best prognosis (sole abnormality)
- Trisomy 12: Intermediate risk
- ZAP-70, CD38⁺: Surrogate markers ของ IGHV unmutated (ใช้ถ้าไม่มี IGHV testing)
Immunophenotype: CD20⁺ (dim — ความสว่างกว่า normal B-cell — อธิบายว่าทำไม Rituximab (ใช้ anti-CD20) และ Obinutuzumab ได้ผลดีกว่า Rituximab ใน CLL), CD19⁺, CD5⁺, CD23⁺ (key! — ต่างจาก MCL ที่ CD23⁻), CD10⁻; surface Ig⁺ (dim)
★ Gold standard CLL diagnosis = Flow cytometry จาก peripheral blood (ไม่ต้อง biopsy ถ้ามี ALC >5,000 และ morphology/immunophenotype ใช้ CLL)
🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances
มักตรวจเจอ โดยบังเอิญ (จาก CBC routine): พบว่ามี lymphocytosis สูงเกินคาด ในคน asymptomatic
Blood smear: Small mature lymphocyte ลักษณะ “condensed chromatin” + Smudge cells (basket cells — CLL cell พังตอนทำสเมียร์ เพราะ cell fragile) — classic finding
Complications ที่เจอบ่อย:
- Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) (~25%): warm IgG type; Coombs direct positive
- Immune thrombocytopenia (ITP) (~10%): พลาองหมั้นแต่ platelet ต่ำจาก ITP ไม่ใช่จาก BM failure
- Hypogammaglobulinemia: เสี่ยงติดเชื้อ recurrent → IVIg ถ้า recurrent serious infections
- Richter Transformation: CLL transform เป็น DLBCL (~5%) → sudden worsening, rising LDH → re-biopsy; prognosis แย่มาก
SLL presentation: Lymphadenopathy เป็นหลัก ไม่มี lymphocytosis (ALC <5,000); ดูจาก biopsy เพราะ flow จากเลือดไม่มี cell มากพอ
🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria
CLL Diagnosis (iwCLL criteria): ALC ≥5,000 B-lymphocyte/µL (ยัน ≥3 เดือน) + immunophenotype CLL (CD5⁺, CD23⁺, dim CD20/sIg)
Rai Staging:
| Stage | Feature | Risk |
|---|---|---|
| 0 | Lymphocytosis only | Low |
| I | • Lymphadenopathy | Intermediate |
| II | • Splenomegaly/Hepatomegaly | Intermediate |
| III | • Anemia (Hgb <11) | High |
| IV | • Thrombocytopenia (plt <100) | High |
Binet Staging: A = <3 node areas involved; B = ≥3 node areas; C = Hgb <10 หรือ plt <100
Workup: CBC + flow cytometry (peripheral blood), FISH panel (del17p, del11q, del13q, trisomy12), IGHV mutation, TP53 mutation, BM biopsy (ถ้าจะรักษา), CT staging, HBV, HIV
💊 Management & Pharmacodynamics
Watch-and-Wait (W&W): สำหรับ Rai 0–II (หรือ Binet A–B) ที่ไม่มีอาการ — CLL11/CLL8 ยืนยันว่า OS ไม่ต่างจากรักษาทันที
Indications to Treat (iwCLL): active disease criteria — any 1:
- Progressive marrow failure (Hgb <10 หรือ plt <100 จาก marrow)
- Massive/progressive splenomegaly (>6 cm ใต้ LCM) หรือ lymphadenopathy (>10 cm)
- Progressive lymphocytosis: ALC เพิ่ม >50% ใน 2 เดือน หรือ doubling time <6 เดือน
- B symptoms
- AIHA/ITP ที่ไม่ตอบสนอง steroid
First-Line Treatment:
- ไม่มี del(17p)/TP53 mutation:
- Ibrutinib (BTK inhibitor, oral, continuous) — preferred สำหรับ elderly/comorbid (RESONATE-2: PFS ดีกว่า chlorambucil อย่างชัดเจน)
- Acalabrutinib ± Obinutuzumab — PFS เทียบ Ibrutinib; SE น้อยกว่า (ASCEND, ELEVATE-TN)
- Venetoclax + Obinutuzumab (VO, fixed duration 12 months) — CLL14 trial: PFS HR 0.35 vs Clb-O; preferred ใน elderly/comorbid (ชอบเพราะ time-limited)
- FCR (Fludarabine, Cyclophosphamide, Rituximab) — ยังใช้ใน young/fit หาก IGHV mutated (cure-like outcome ใน subset นี้); ไม่แนะ ถ้ามี del17p/TP53 หรือ IGHV unmutated
- del(17p)/TP53 mutation → chemo ไม่ได้ผล:
- Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib (BTK inhibitors) — preferred
- Venetoclax + Rituximab (MURANO trial) — option
- Allo-SCT ในผู้ที่ relapse หลัง BTK inhibitor + Venetoclax (หายาก เป็น last resort)
AIHA/ITP complication: เริ่มด้วย Prednisolone — ถ้าไม่ตอบสนอง → รักษา CLL ต้นเหตุ
MOA ยาสำคัญ:
- Ibrutinib/Acalabrutinib/Zanubrutinib: Covalent BTK inhibitor → block BCR → รอค NF-κB + PI3K; SE Ibrutinib: atrial fibrillation (~10%), bleeding, hypertension; Acala/Zanu: SE หัวใจห้องน้อยกว่า
- Venetoclax: BCL2 inhibitor (BH3-mimetic) → ยับยั้ง BCL2 → BAX/BAK release → apoptosis; TLS risk สูง → ramp-up dosing week 1–5 + ติดตาม K, PO4, Ca, Cr, uric acid
- Fludarabine: Purine nucleoside analog → incorporate เข้า DNA → terminate synthesis; myelosuppression สูง, เสี่ยง secondary MDS/AML
📚 Landmark Trials & Literature
CLL14 (NEJM 2019) — Venetoclax + Obinutuzumab (VO) vs Chlorambucil + Obinutuzumab (ClbO) ใน previously untreated CLL พร้อม comorbidities (n=432). ผล: 4-yr PFS 74% vs 35% (HR 0.31) → VO กลาย preferred fixed-duration regimen
ELEVATE-TN (Lancet 2020) — Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs Clb-O ใน untreated CLL (n=535). ผล: PFS HR 0.10–0.20 → Acala-O preferred; Acala mono ก็ดีกว่า Clb-O
RESONATE-2 (NEJM 2015) — Ibrutinib vs Chlorambucil ใน elderly untreated CLL (n=269). ผล: PFS + OS ดีกว่าอย่างมีนัยสำคัญ → Ibrutinib first-line elderly
MURANO (NEJM 2018) — Venetoclax + Rituximab vs Bendamustine + R ใน R/R CLL (n=389). ผล: 4-yr PFS 57% vs 5% → VenR กลาย standard R/R; เป็นภายใน 2 ปี (time-limited)
🖼️ Visual Reference
