HFpEF (Heart Failure with Preserved Ejection Fraction)
Monograph engine output · cross-referenced ผ่าน live search (23 มิ.ย. 2026) · อ้างอิงหลัก: 2023 ACC/AHA/HFSA, 2021 ESC HF guideline ร่วมกับ 2023 ESC focused update, 2023 JACC HFpEF Scientific Statement (Borlaug), 2025 ASE diastolic function update
Companion pages: Heart Failure — Pathophysiology & Approach · [HFrEF](HFrEF%20(Heart%20Failure%20with%20Reduced%20Ejection%20Fractio%2038e224abad81816e9ff3eb7ecff73205.md) · ADHF · Cardiac Amyloidosis (AL/ATTR)
🧬 Etiology & Molecular Pathophysiology
แก่นของ HFpEF ไม่ได้อยู่ที่ contractile failure แบบ HFrEF แต่อยู่ที่ภาวะ diastolic stiffening ของ left ventricle ที่ขับเคลื่อนโดยกระบวนการ systemic microvascular inflammation ซึ่งเป็น paradigm ที่เสนอโดย Paulus และ Tschöpe ในปี 2013 และยังคงเป็นกรอบแนวคิดหลักในการอธิบายโรคจนถึงปัจจุบัน
กระบวนการเริ่มต้นจากภาวะ comorbidity ที่พบร่วมเสมอ ได้แก่ obesity, type 2 diabetes, hypertension และ chronic kidney disease ภาวะเหล่านี้สร้าง systemic pro-inflammatory state ที่ทำให้ coronary microvascular endothelial cells หลั่ง adhesion molecules และเกิด oxidative stress สะสมขึ้นเรื่อย ๆ
เมื่อ endothelial oxidative stress เพิ่มขึ้น ปริมาณ nitric oxide (NO) ที่ใช้ได้จะลดลง ส่งผลให้ enzyme soluble guanylate cyclase (sGC) ถูกกระตุ้นได้น้อยลง ทำให้การสร้าง cGMP ลดลงตามมา และเมื่อ cGMP ต่ำ activity ของ protein kinase G (PKG) ก็ลดลงด้วย จุดนี้เองคือกลไกสำคัญที่สุด เพราะเมื่อ PKG ทำงานน้อยลง การเติม phosphate ให้กับโปรตีน titin (ซึ่งทำหน้าที่เป็นสปริงควบคุม passive tension ของ cardiomyocyte) จะลดลง ส่งผลให้ titin แข็งตัวขึ้นและทำให้ resting tension ของกล้ามเนื้อหัวใจสูงขึ้น นี่คือ molecular substrate โดยตรงของภาวะ diastolic stiffness
นอกจากกลไกระดับ cardiomyocyte แล้ว ยังมีการกระตุ้น cardiac fibroblast ผ่าน TGF-β ทำให้เกิดการสะสม collagen และ interstitial fibrosis ซึ่งเพิ่มความแข็งของ extracellular matrix เสริมกับความแข็งของ titin อีกชั้นหนึ่ง
ในกลุ่ม obesity phenotype ซึ่งเป็นกลุ่มที่มีความสำคัญทาง therapeutic มากที่สุดในปัจจุบัน กลไกเพิ่มเติมคือการสะสมของ epicardial adipose tissue (EAT) ที่ทำให้เกิด pericardial restraint ร่วมกับการหลั่ง inflammatory mediator แบบ paracrine เข้าสู่กล้ามเนื้อหัวใจโดยตรง และยังทำให้ปริมาตรเลือดในระบบไหลเวียนเพิ่มขึ้น ทั้งหมดนี้รวมกันทำให้ filling pressure สูงขึ้น
🩺 Clinical Phenotypes & Advanced Nuances
สิ่งสำคัญที่ต้องเข้าใจคือ HFpEF เป็น syndrome ที่ประกอบด้วยหลาย phenotype ไม่ใช่โรคเดียวที่เป็นเนื้อเดียวกัน และการแยก phenotype มีผลต่อการเลือกการรักษาโดยตรง
| Phenotype | กลไกที่ทำให้เกิดอาการ |
|---|---|
| Obesity-related | EAT และปริมาตรเลือดที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิด pericardial restraint ส่งผลให้ exercise PCWP พุ่งสูงแม้ resting filling pressure อาจปกติ |
| CAD / ischemic | ภาวะ ischemia ทั้งระดับ microvascular และ epicardial ทำให้เกิด diastolic dysfunction ชั่วคราว |
| AF-predominant | การสูญเสีย atrial kick ร่วมกับ tachycardia ทำให้ diastolic filling time ลดลง เกิด pulmonary congestion เฉียบพลัน |
| Cardiac amyloidosis (ATTR) | การแทรกของ amyloid ทำให้เกิด restrictive physiology — ต้องคัดแยกเสมอเพราะแนวทางรักษาต่างกันโดยสิ้นเชิง |
| CKD / volume | การคั่งของเกลือและน้ำเพิ่ม preload จนเกิด congestion |
เมื่อพิจารณาอาการแสดงทีละอย่าง จะเห็นว่าแต่ละอาการมีกลไกที่อธิบายได้ชัดเจน:
Exertional dyspnea เป็นอาการเด่นและมักเป็นอาการเดียวในระยะแรก กลไกคือเมื่อออกแรง หัวใจเต้นเร็วขึ้นทำให้ diastolic filling time สั้นลง ขณะที่ venous return เพิ่มขึ้นเข้าสู่ห้องหัวใจที่แข็งและขยายตัวรับเลือดได้ไม่ดี ผลคือ LA pressure และ PCWP สูงขึ้นอย่างรวดเร็วจนเกิด pulmonary congestion เฉพาะตอนออกแรง ด้วยเหตุนี้ผู้ป่วยจำนวนหนึ่งจึงต้องอาศัย exercise หรือ stress testing เพื่อยืนยันการวินิจฉัย เพราะค่าขณะพักยังปกติ
Atrial fibrillation พบบ่อยมากในผู้ป่วยกลุ่มนี้ และความสัมพันธ์ระหว่าง AF กับ HFpEF เป็นแบบสองทิศทางที่เสริมกันเอง (bidirectional, self-reinforcing) ไม่ใช่แค่โรคที่บังเอิญพบร่วมกัน ในทิศทางที่ HFpEF ทำให้เกิด AF นั้น การที่ left atrium ต้องรับ chronic LA pressure overload จาก LV ที่แข็งและ filling pressure สูงเรื้อรัง ทำให้ LA ถูกยืดจนเกิด LA myopathy ที่มี fibrosis, electrical remodeling และ enlargement ตามมา ซึ่งเป็น substrate ชั้นดีของ AF
ในทิศทางกลับกัน AF ทำให้ HFpEF แย่ลงเฉียบพลันได้รุนแรง เนื่องจากในหัวใจที่มี diastolic stiffness อยู่แล้ว การเติมเลือดช่วง diastole ต้องพึ่ง atrial kick มากเป็นพิเศษ เพราะ passive filling ช่วงต้นทำได้จำกัด เมื่อเกิด AF จึงสูญเสีย atrial kick ไปทั้งหมด ส่งผลให้ LV end-diastolic volume ตกลงทันที stroke volume ลดและเกิดอาการเฉียบพลัน นอกจากนี้ rapid ventricular response ยังทำให้ diastolic filling time สั้นลงไปอีก ซ้ำเติมหัวใจที่ต้องการเวลาเติมเลือดนานกว่าปกติ จึงเกิด pulmonary congestion และ acute decompensation ได้รวดเร็ว นี่คือเหตุผลที่ผู้ป่วย HFpEF จำนวนมากมาด้วย heart failure ครั้งแรกพร้อม new-onset AF
ในเชิงวินิจฉัย AF มีน้ำหนักใน H2FPEF score ถึง 3 คะแนน ซึ่งมากที่สุดในบรรดา component สะท้อนว่า AF เป็น predictor ที่แข็งแรงของการมี HFpEF อยู่เบื้องหลัง ดังนั้นผู้ป่วย AF ที่มีอาการเหนื่อยควรนึกถึง HFpEF เสมอ ขณะเดียวกันการแปลผล NT-proBNP จะยากขึ้นในผู้ป่วย AF เพราะ AF เองทำให้ค่าสูงขึ้นโดยไม่ขึ้นกับ filling pressure
สำหรับการจัดการ AF ใน HFpEF มีจุดเน้นดังนี้:
- Rate control เป็นเป้าหมายแรกเพื่อยืด diastolic filling time — แต่ระวังการคุม rate ต่ำเกินไปเพราะ stiff ventricle อาจพึ่ง heart rate ในการรักษา cardiac output
- Rhythm control มีน้ำหนักมากขึ้นใน HFpEF + AF เพราะการกลับมาเป็น sinus rhythm ทวงคืน atrial kick ที่หัวใจกลุ่มนี้พึ่งพา มีหลักฐานสนับสนุน catheter ablation ว่าให้ผลดีกว่า rate control ในแง่อาการและ outcome ในผู้ป่วยที่เหมาะสม
- Anticoagulation ตาม CHA₂DS₂-VASc ซึ่งผู้ป่วย HFpEF มักได้คะแนนถึงเกณฑ์อยู่แล้วจากตัวโรคและ comorbidity
- SGLT2 inhibitor ยังเป็นฐาน และมีข้อมูลว่าอาจช่วยลดภาระ AF ได้บ้างผ่านการลด LA remodeling
กับดักที่ต้องระวัง: อย่ารีบให้ rate-controlling agent แรง ๆ (เช่น beta-blocker ขนาดสูง) ในผู้ป่วยที่กำลัง decompensate เพราะ stiff ventricle อาจพึ่ง heart rate ในการรักษา cardiac output การกด rate เร็วเกินไปทำให้ output ตกได้
Pulmonary hypertension ร่วมกับ RV dysfunction เกิดจากการที่ LA pressure สูงเรื้อรังถูกส่งย้อนกลับเข้าสู่ระบบหลอดเลือดปอด กลายเป็น post-capillary PH เมื่อ RV ต้องสู้กับ afterload ที่เพิ่มขึ้นนานเข้าก็เกิด RV failure ตามมา แสดงออกเป็น peripheral edema และ hepatic congestion
Preload sensitivity เป็นจุดที่ต้องระวังในการรักษา เนื่องจากหัวใจอยู่บนส่วนชันของ end-diastolic pressure-volume relationship การให้ diuretic มากเกินไปจะลด preload จนทำให้ stroke volume และ cardiac output ตกลงอย่างรวดเร็ว
สำหรับ phenotype ที่พบไม่บ่อยแต่ต้องนึกถึง ได้แก่ high-output HFpEF (จาก obesity, AV fistula, anemia) และ constrictive pericarditis ที่เลียนแบบ HFpEF ได้ ซึ่งต้องแยกด้วยการดู hemodynamics
🩻 Advanced Diagnostics & Formal Criteria
ปัจจุบันมีระบบให้คะแนนเพื่อช่วยวินิจฉัยสองระบบหลัก ระบบแรกคือ H2FPEF score (พัฒนาโดย Mayo Clinic) ซึ่งอาศัยข้อมูล clinical ร่วมกับ echo:
| Component | เกณฑ์ | คะแนน |
|---|---|---|
| Heavy | BMI >30 | 2 |
| Hypertensive | ยาลดความดัน ≥2 ตัว | 1 |
| Atrial Fibrillation | — | 3 |
| Pulmonary hypertension | PASP >35 | 1 |
| Elder | อายุ >60 | 1 |
| Filling pressure | E/e′ >9 | 1 |
แปลผล: คะแนนรวม ≥6 วินิจฉัยได้ · 2–5 ต้องอาศัย invasive หรือ stress testing ต่อ
ระบบที่สองคือ HFA-PEFF (ของ ESC) แบ่งเป็น 4 ขั้นตามตัวอักษร:
| ขั้น | องค์ประกอบ |
|---|---|
| P — Pretest | ประเมินความเสี่ยงและ comorbidity เบื้องต้น |
| E — Echo/NP | echocardiography ร่วมกับ natriuretic peptide |
| F — Functional | stress test เมื่อผลขั้นต้นก้ำกึ่ง |
| F — Final | หา etiology จำเพาะ |
แปลผล: คะแนน ≥5 วินิจฉัยได้
ในส่วนของ natriuretic peptide มีประเด็นสำคัญที่ต้องเข้าใจกลไก คือค่า NT-proBNP ในผู้ป่วย HFpEF มักต่ำกว่าใน HFrEF เพราะ wall stress ต่ำกว่า (หัวใจที่เป็น concentric remodeling มีผนังหนา ซึ่งตามกฎ Laplace จะมี wall tension ต่ำกว่า) และยิ่งในผู้ป่วย obesity ค่า natriuretic peptide จะยิ่งต่ำลงไปอีก เพราะมีการ clearance ผ่าน NPR-C ในเนื้อเยื่อไขมันมากขึ้น ดังนั้น ค่า natriuretic peptide ที่ปกติจึงไม่สามารถใช้ exclude HFpEF ได้ โดยเฉพาะในคนอ้วน นี่เป็น pitfall ที่พบบ่อย
สำหรับ echocardiography ตาม 2025 ASE diastolic function update จะดู E/e′, LA volume index, TR velocity และ septal/lateral e′ อย่างไรก็ตามมีข้อควรระวังว่า algorithm ปี 2025 มี sensitivity ค่อนข้างต่ำในผู้ป่วยที่พิสูจน์ HFpEF ด้วย invasive แล้ว จึงไม่ควรใช้ค่าปกติจาก echo มา exclude โรคเด็ดขาด ต้องตีความร่วมกับ pretest probability เสมอ
Invasive hemodynamics ยังคงเป็น gold standard โดยเกณฑ์คือ PCWP >15 mmHg ขณะพัก หรือ >25 mmHg ขณะออกแรง ที่ต้องเน้นเรื่องการวัดขณะออกแรงเพราะในระยะแรกของโรค ค่าขณะพักอาจยังปกติ และต้องอาศัยการออกแรงไปกระตุ้นให้ความแข็งของหัวใจปรากฏออกมาเมื่อความต้องการ filling เพิ่มขึ้น
Cardiac MRI ใช้เมื่อ echo ให้ผลไม่ชัดเจน (ESC แนะนำระดับ COR 1) และใช้เพื่อ tissue characterization โดยเฉพาะการมองหา infiltrative disease การพบ LGE ร่วมกับ native T1 และ ECV ที่สูงจะชวนให้นึกถึง amyloidosis ซึ่งต้องยืนยันต่อด้วย PYP scan หรือ biopsy
💊 Management & Pharmacodynamics
แนวทางหลักอ้างอิงจาก 2023 ACC/AHA/HFSA ร่วมกับ 2023 ESC focused update โดยทั้งสองฉบับยก SGLT2 inhibitor ขึ้นเป็นยาฐานรากตัวใหม่ การรักษาแบ่งเป็นลำดับดังนี้:
- ลำดับ 1 — SGLT2 inhibitors (COR 2a แต่ในทางปฏิบัติถือเป็น foundational therapy): dapagliflozin และ empagliflozin
- ลำดับ 2 — finerenone (nonsteroidal MRA) — second pillar ตัวจริงหลัง FINEARTS-HF (ดูหัวข้อด้านล่าง)
- ลำดับ 3 — ควบคุม congestion: loop diuretics เป็นหลัก + spironolactone ในกลุ่ม LVEF ปลายล่าง spectrum
- ลำดับ 4 — obesity phenotype: tirzepatide (dual GIP/GLP-1) หรือ semaglutide (GLP-1)
- ลำดับ 5 — รักษาตาม comorbidity: คุมความดัน, จัดการ AF (rate/rhythm + anticoagulation), revascularization ใน CAD
Finerenone — สถานะล่าสุด (อัปเดต ก.ค. 2026)
Finerenone (Kerendia) 20–40 mg PO OD ปรับตาม eGFR และระดับ potassium — (nonsteroidal selective MRA) — ได้รับ FDA approval เมื่อ 14–15 กรกฎาคม 2025 สำหรับ HF ที่ LVEF ≥ 40% (ครอบคลุมทั้ง HFmrEF 41–49% และ HFpEF ≥50%) ผ่าน Priority Review โดยอาศัยผลจาก FINEARTS-HF — นับเป็น nsMRA ตัวแรกและตัวเดียวที่ได้ indication นี้ และเป็นยาตัวแรกที่ target MR pathway แล้วพิสูจน์ CV benefit อย่างมีนัยสำคัญใน phase III ของกลุ่มนี้
กลไกที่ทำให้ finerenone ต่างจาก steroidal MRA เดิมคือ spironolactone และ eplerenone จะ recruit cofactors และออกฤทธิ์เป็น partial agonist ขณะที่ finerenone บล็อกการ recruit cofactor โดยตรง ส่งผลให้ยับยั้ง profibrotic และ proinflammatory gene expression ได้ทรงพลังกว่า โดยกระจายตัวสม่ำเสมอระหว่างหัวใจและไต จึงเกิด gynecomastia น้อยกว่า spironolactone อย่างชัดเจน
สถานะ guideline ของแต่ละสมาคม (ต้องแยกให้ชัด):
- ญี่ปุ่น (JCS/JHFS, มิ.ย. 2025) — ยก finerenone เป็น Class IIa ขณะที่ spironolactone และ eplerenone ยังคง Class IIb เพื่อสะท้อนผลจาก FINEARTS-HF — เป็น guideline แรกที่แยกชั้น nsMRA ออกจาก steroidal MRA
- ESC (2023 focused update) — ให้ MRA เพียง Class IIb ใน HFmrEF และไม่แนะนำ MRA ใน HFpEF — เอกสารนี้ออกก่อน FINEARTS-HF จึงยังไม่สะท้อนหลักฐานใหม่
- US — มี FDA label แล้วแต่ 2022 AHA/ACC/HFSA guideline ยังไม่ได้ update ให้สอดคล้อง จึงเกิดช่องว่างระหว่าง label กับ guideline
- นอกสหรัฐฯ — finerenone ยังไม่ได้ approve สำหรับ indication HF ที่ LVEF ≥40% (ที่อื่นยังเป็น indication CKD ร่วมกับ T2D เท่านั้น) — มีผลโดยตรงต่อการเข้าถึงในบริบทไทย
ข้อควรระวัง: adverse event ที่เด่นใน FINEARTS-HF คือ hyperkalemia ที่เพิ่มขึ้น จึงต้อง monitor potassium อย่างใกล้ชิด โดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับ SGLT2i หรือมี CKD ร่วม
เมื่อลงลึกในกลไกของแต่ละลำดับ ยากลุ่ม SGLT2 inhibitor ออกฤทธิ์ยับยั้ง SGLT2 ที่ proximal convoluted tubule ทำให้เกิด glycosuria และ natriuresis ส่งผลเป็น osmotic diuresis ที่ช่วยลด preload นอกจากนี้ยังมีกลไกเสริมที่ลด cardiac inflammation, ปรับ myocardial energetics ผ่านการเปลี่ยนไปใช้ ketone เป็นเชื้อเพลิง และลด epicardial fat โดยประโยชน์ที่ได้เป็น class effect ที่ไม่ขึ้นกับว่าผู้ป่วยเป็นเบาหวานหรือไม่
สำหรับ loop diuretics ออกฤทธิ์ยับยั้ง NKCC2 ที่ thick ascending limb เพื่อลดภาวะคั่งน้ำ แต่ต้องระวังการให้มากเกินไปเพราะผู้ป่วยมี preload dependence ส่วน spironolactone จะ block aldosterone receptor ช่วยลด fibrosis และเพิ่ม natriuresis โดยได้ประโยชน์เด่นในกลุ่มที่ LVEF อยู่ปลายล่างของ spectrum (ตามผลจาก TOPCAT เฉพาะกลุ่ม Americas)
ส่วนกลุ่ม obesity phenotype ซึ่งเป็น paradigm ใหม่ในช่วงปี 2024–2025 ยา tirzepatide ลดเหตุการณ์ worsening HF และ CV death ได้ถึง 38% ใน SUMMIT โดยกลไกคือการลดน้ำหนักนำไปสู่การลด EAT, ลดปริมาตรเลือด และลด systemic inflammation (วัดจาก CRP) ส่วน semaglutide ก็ช่วยปรับ KCCQ และ exercise capacity ตามผลจาก STEP-HFpEF
สำหรับ ARNI/ARB นั้น sacubitril/valsartan จากการศึกษา PARAGON-HF ให้ผลที่ก้ำกึ่งไม่ถึงนัยสำคัญ จึงอาจพิจารณาในกลุ่มที่ LVEF ต่ำกว่า normal range (ระดับ COR 2b)
ในบริบทไทย (RCPT): SGLT2i ร่วมกับ loop diuretic เป็นแกนการรักษาที่เข้าถึงได้จริง ส่วน tirzepatide และ semaglutide ยังติดข้อจำกัดด้านราคาและการเบิกจ่าย
📚 Landmark Trials & Literature
EMPEROR-Preserved (NEJM 2021) แสดงว่า empagliflozin ลด composite ของ CV death และ HF hospitalization ในผู้ป่วย LVEF >40% ถือเป็น trial แรกที่ได้ผลบวกชัดเจนใน HFpEF
DELIVER (NEJM 2022) ยืนยันผลของ dapagliflozin ในทิศทางเดียวกันแม้ในกลุ่ม LVEF >60% ทำให้ยืนยันได้ว่าประโยชน์ของ SGLT2i เป็น class effect
STEP-HFpEF (NEJM 2023) แสดงว่า semaglutide ในกลุ่ม obesity-HFpEF ช่วยปรับอาการ การทำงาน และน้ำหนัก
SUMMIT (NEJM 2024) เป็น trial สำคัญที่ tirzepatide ลด CV death และ worsening HF ได้ถึง 38% นับเป็น trial แรกของยากลุ่ม incretin ที่มี hard HF outcome เป็น primary endpoint โดย CMR substudy พบว่าลด LV mass ได้ 11 กรัม และลด paracardiac fat
TOPCAT (NEJM 2014) ผลโดยรวมเป็นกลาง แต่กลุ่มย่อย Americas ให้ผลบวก สะท้อนปัญหาเรื่องความน่าเชื่อถือของการ enroll ในแต่ละภูมิภาค
PARAGON-HF (NEJM 2019) sacubitril/valsartan พลาดนัยสำคัญอย่างเฉียดฉิว (RR 0.87, p=0.06)
REDUCE LAP-HF II การใช้ interatrial shunt device ให้ผลเป็นกลางโดยรวม
FINEARTS-HF (NEJM 2024, นำเสนอที่ ESC Congress 2024) — การศึกษา phase III randomized double-blind placebo-controlled ในผู้ป่วย 6,001 ราย จาก 37 ประเทศ ที่เป็น HFmrEF/HFpEF (NYHA II–IV) พบว่า finerenone ลด composite ของ CV death ร่วมกับ total (first และ recurrent) HF events — นิยามครอบคลุมทั้ง HF hospitalization และ urgent HF visit — โดย benefit สม่ำเสมอข้าม subgroups ซึ่งตอกย้ำว่าไม่ใช่ niche therapy; prespecified analysis (HFSA 2025) พบว่า treatment effect คงที่ไม่ขึ้นกับ baseline disease duration จึงมีประโยชน์แม้ในผู้ป่วย long-standing HF — เป็นส่วนหนึ่งของโปรแกรม MOONRAKER
ประเด็นที่ยังถกเถียงและการศึกษาที่กำลังดำเนินอยู่ ได้แก่ REDEFINE-HF และ CONFIRMATION-HF ที่จะช่วยชี้ implementation pathway ใน real-world setting, การปรับการรักษาให้จำเพาะตาม phenotype มากขึ้น และคำถามว่าการใช้ natriuretic peptide เป็นเกณฑ์เข้าการศึกษาทำให้พลาดผู้ป่วยกลุ่ม obesity-HFpEF ไปหรือไม่
🖼️ Visual Reference
Pathophysiology — HFpEF Molecular Mechanisms
<image url=“https://www.frontiersin.org/files/Articles/928232/fphys-13-928232-HTML/image_m/fphys-13-928232-g001.jpg”/>
HFpEF Comorbidity-Driven Paradigm (Paulus & Tschöpe)
<image url=“https://www.frontiersin.org/files/Articles/462756/fphys-10-00874-HTML/image_m/fphys-10-00874-g001.jpg”/>
